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急性刺激之后,视前区星形胶质细胞参与降温

CNS neuroscience & therapeutics · 2024-05-01

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CNS neuroscience & therapeutics · 研究前沿

急性刺激之后,视前区星形胶质细胞参与降温

雄性小鼠的部分急性伤害性刺激伴随降温。研究将视前区星形胶质细胞、细胞外腺苷与受体作用联系起来,代谢干预后仍存在的降温也揭示了其他参与环节。

AI概念插画:小鼠、星形胶质细胞与腺苷信号,以暖冷色过渡呼应体温变化。

急性伤害性刺激之后,小鼠体温开始下降,负责调温的脑区里也出现活动变化。2024年5月7日发表于 CNS Neuroscience & Therapeutics 的研究,将这一现象追踪到下丘脑视前区(POA)。这里有多类参与体温调节的神经元,也有围绕神经元分布的星形胶质细胞。研究观察到,后者的钙信号在刺激后升高;进一步调节这些细胞及局部腺苷受体,能够改变体温。温度曲线背后,逐渐显现出神经支持细胞与化学信号共同参与的调节过程。

关键发现

主要靶向POA星形胶质细胞的激活可降低体温,并增强腺苷传感信号;阻断A1或A2A相关作用可减弱这种激活后的降温。局部代谢干预提高绝对体温,但伤害性刺激后仍出现下降。

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不同刺激,留下不同的体温曲线

足底辣椒素或福尔马林刺激后,雄性小鼠核心体温逐渐降低,再随时间回升。两种模型都伴随POA的c-Fos活动标记增加。研究由此把外周伤害性刺激与中枢调温区域的变化联系起来。

另一组深部伤口模型也出现降温和POA活动增加。浅表切口却没有相同的活动增加,受测时点体温高于假手术组。刺激来自什么组织、动物经历怎样的身体变化,都可能影响温度响应;研究随后主要用辣椒素模型追踪机制。

原论文图 1急性刺激与核心体温
急性刺激与核心体温
原论文Figure 1:部分伤害性刺激伴随降温和POA活动增加;浅表切口组未降温,所测时点较假手术组体温更高。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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星形胶质细胞的钙信号,跟随刺激升高

研究主要在POA星形胶质细胞中表达钙指示蛋白,组织共标显示标记与GFAP高度重叠。辣椒素刺激后,群体钙信号快速增加,溶剂对照没有相同变化。体温下降之外,支持细胞也在响应这次身体事件。

钙记录描述的是一片区域中细胞群的共同变化,还没有逐一分辨各个细胞。研究据此继续调节目标群体,检验活动变化是否能够影响体温,从记录中的相关响应走向功能作用。

原论文图 2POA星形胶质群体的钙响应
POA星形胶质群体的钙响应
原论文Figure 2:GFAP相关表达验证及刺激后的群体钙信号,辣椒素组高于溶剂对照。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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激活可以降温,代谢干预并未消除后续下降

主要靶向这些细胞的化学遗传激活,使钙响应增强,并引起持续一段时间的体温降低。荧光标记对照没有相同降温,说明目标群体的调节具有改变体温的能力。这个干预诱发的过程,与短时外周刺激的温度时程也有所不同。

局部代谢抑制剂FC则使体温升高。FC预处理后,小鼠接受辣椒素刺激,体温仍明显下降,只是绝对温度保持较高。干预已经改变刺激前的状态,因此结果呈现的是较高起点上的再次下降,并没有显示整套降温过程被关闭。

细胞激活后的降温延续数小时,外周刺激后则在较短观察期内逐渐回升。两类变化方向相似,持续时程却不同:特定细胞群具有调节体温的能力,持续激活所引出的温度过程,也有别于短时刺激后的响应。

原论文图 3细胞激活与局部代谢干预
细胞激活与局部代谢干预
原论文Figure 3:主要靶向星形胶质细胞的激活降低体温,FC升高体温,FC预处理后伤害性刺激仍引起下降。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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腺苷升高,受体相关激活也能降温

细胞外腺苷是研究关注的下一环。POA中的腺苷传感信号在辣椒素刺激后增强,与钙响应和温度变化共同出现。传感器报告局部腺苷相关变化,并不直接标明每一份腺苷由哪类细胞产生。

局部激活A1或A2A受体相关作用,都能降低体温。刺激后,携带这两类受体标记的活动细胞也增加。腺苷水平与受体效应因而形成两条相互联系的线索,后续组合实验再检验它们与星形胶质细胞激活的关系。

原论文图 4局部腺苷与受体相关作用
局部腺苷与受体相关作用
原论文Figure 4:刺激后腺苷传感信号升高,A1与A2A相关激活均能降低体温,并有活动共标变化。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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调节星形胶质细胞,局部腺苷响应也改变

激活目标星形胶质群体后,POA腺苷传感信号增强,失去响应能力的对照传感器没有同样变化。脑片成像也记录到局部腺苷相关信号升高,将这类细胞的激活与化学环境变化联系起来。

FC预处理会削弱辣椒素引起的腺苷信号升高。两组实验支持星形胶质相关过程参与调节局部腺苷,但神经元、细胞外ATP降解等来源仍可能共同贡献。结果尚未将传感信号拆成各类来源各占多少。

原论文图 5星形胶质相关干预与腺苷信号
星形胶质相关干预与腺苷信号
原论文Figure 5:细胞靶向激活增强腺苷传感响应,局部代谢干预削弱刺激后的升高。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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阻断受体,激活之后的降温减弱

在目标细胞激活之前,分别阻断POA的A1或A2A相关作用,后续降温减弱。激活之后,两类受体标记细胞的活动共标也增加。受体干预把细胞活动与体温效应连接得更紧,支持腺苷相关机制参与这一过程。

这些检验针对的是细胞激活诱发的降温,主要证据来自八至十四周雄性小鼠。研究呈现了急性身体挑战如何伴随支持细胞与局部化学信号改变,也显示体温由多个环节共同调节。体温下降是否反过来改变伤害性感受,这项工作没有直接测定。

原论文图 6受体阻断与细胞激活后的体温
受体阻断与细胞激活后的体温
原论文Figure 6:A1或A2A相关阻断减弱细胞激活后的降温,激活伴随两类受体标记细胞活动增加。
来源:Jia J et al. · CNS neuroscience & therapeutics · CC BY
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论文信息

Jia J, Chen T, Chen C, Si T, Gao C, Fang Y, Sun J, Wang J, Zhang Z.
Astrocytes in preoptic area regulate acute nociception-induced hypothermia through adenosine receptors
CNS neuroscience & therapeutics · 2024-05-07
DOI: 10.1111/cns.14726