疼痛的故事，未必只写在神经系统里。脚对轻触变得敏感的同时，远处脾脏中的免疫细胞也可能改变自己的“站位”。更有趣的是，神经损伤后一天与四周，部分细胞比例的变化方向竟然相反。2024年1月30日发表于 Nature Neuroscience 的研究，沿着这份时间差往脑内追踪：感觉皮层与中央杏仁核的不同输入，汇入脑干的一组细胞，再联系到脾脏。持续的不适，因而呈现出一段随着时间转换的脑—免疫对话。

01 / 时间的差别

同样持续痛敏，免疫细胞却没有一直朝同方向走

团队在雄性小鼠神经损伤模型中，同时观察感觉反应与脾脏细胞。机械撤足阈值和热刺激撤足等待时间从早期便降低，并持续到四周。对于动物而言，较轻的触压与较短的热刺激，都更容易引出反应；这为比较不同阶段提供了连续的痛敏背景。

脾脏中的变化却分成了两段：带有CD4与IL-4或IL-10标记的TH2相关细胞比例，在损伤后一天升高，四周时降低。其他细胞标记也有自己的节奏，IFN-γ相关比例的早期升高在四周比较中未再显著，IL-17相关比例在两个时点均未显著改变。免疫响应呈现的是特定细胞群的组合，而非整套免疫系统一致起落。

原论文图 1同样持续痛敏，免疫细胞却没有一直朝同方向走

02 / 脑干的联系

从脾脏往回找，脑干中出现一个中转节点

大脑如何把影响送到脾脏？研究将线索指向迷走神经背侧运动核（DMV）。从脾脏回溯得到的标记，在DMV中主要与胆碱能细胞标记重叠；由DMV出发的标记则出现在脾脏组织中。沿两个方向追踪，让脑干与外周器官之间的联系逐渐具体起来。

这份联系还有功能响应：激活与DMV胆碱能细胞相关的脾脏末梢时，记录到的脾神经电活动增强，对照组则没有相应显著变化。研究由此将一组脑干细胞、外周神经活动与脾脏放进同一条观察链。接下来的问题，是这组细胞在疼痛的不同阶段，是否也会换一种活动方式。

原论文图 2从脾脏往回找，脑干中出现一个中转节点

03 / 早期响应

损伤后一天，脑干这组细胞更活跃

在损伤后一天，与脾脏联系的DMV细胞更容易在电流输入下放电，清醒自由活动时记录的相关细胞放电也增多。对同一批可观察细胞的钙信号追踪，同样显示事件更频繁。不同读数在早期阶段汇合到一个方向：这组脑干细胞的活动增强了。

当团队抑制脾脏相关DMV投射细胞时，脾脏中CD4与IL-4、IL-10双标记细胞的比例随之降低。干预把原先同时出现的神经活动与免疫变化，进一步联系起来。脑干输出的变化，因而可以反映到这些免疫标记所描绘的细胞组合中。

原论文图 3损伤后一天，脑干这组细胞更活跃

04 / 较晚阶段

到了四周，脑干与脾脏的变化一同转向

把时间拉长到四周，同一个脑干节点呈现出相反趋势。相关DMV细胞在电流输入下的放电减少，在体放电降低，钙事件也变得更稀疏。这与早期的活跃状态形成对照，也对应脾脏TH2相关标记比例从升高转为降低的时间差。

此时激活与脾脏联系的DMV投射细胞，能够提高CD4与IL-4、IL-10双标记细胞的比例；在脾脏局部激活相关胆碱能末梢，也得到相同方向的比例变化。从细胞端和外周末梢端分别入手，结果共同指向这份输出的可调节性。持续痛敏的背景相似，脑—免疫联系所处的状态却已经不同。

原论文图 4到了四周，脑干与脾脏的变化一同转向

05 / 两份上游输入

感觉皮层送来兴奋，杏仁核送来抑制

如果DMV是中转节点，谁在它上游改变信号？研究定位到初级躯体感觉皮层后肢区（S1HL）与中央杏仁核（CeA）。前者的谷氨酸相关细胞向DMV提供兴奋性输入，后者的GABA相关细胞提供抑制性输入。连接标记与局部电流响应，支持两条路线以不同方式影响同一脑干区域。

两条路线也有不同的时间特点。S1HL相关投射细胞的钙信号在损伤后一天增强，四周时的同类比较未见显著差异；CeA相关投射细胞在一天时的钙事件比较不显著，四周时则增强。时间因此成为理解回路的关键：早期更突出的兴奋性输入，与较晚更突出的抑制性输入，可以给相同输出节点带来不同影响。

原论文图 5感觉皮层送来兴奋，杏仁核送来抑制

06 / 可调节的对话

松开较晚的抑制，脾脏比例也随之改变

在四周痛敏条件下，抑制CeA送往DMV的末梢，可以提高脾脏中两类TH2相关双标记细胞的比例。这与直接激活DMV投射细胞的结果方向一致：降低上游抑制，或增强中转节点的输出，都能让所测脾脏响应发生变化。疼痛状态下的脑与器官之间，因而呈现出可以被调节的联系。

这项研究最吸引人的地方，是把“痛了多久”带进了脑—免疫机制。同样的神经损伤，不同时间的上游输入与外周细胞比例并不相同；感觉与免疫的联系也不只是单向地越来越强。在雄性小鼠中，研究看到的是痛敏阶段、上游神经活动与选定免疫细胞比例之间的联动。

原论文图 7松开较晚的抑制，脾脏比例也随之改变