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痒得想抓,也想避开:外侧缰核参与了什么?

Molecular brain · 2023-06-27

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Molecular Brain · 研究前沿

痒得想抓,也想避开:外侧缰核参与了什么?

瘙痒既牵动抓挠,也带来不愿再经历的感受。小鼠研究发现,外侧缰核的一群兴奋性细胞与这两个侧面相联系,抑制相关活动后,抓挠与场所回避都发生变化。

原论文图3C合并荧光视野局部:外侧缰核内的细胞标记

让人难以忍受的瘙痒,往往不只是皮肤上的一个信号。手会忍不住去抓,心里也会记住那种不舒服,想避开再次带来瘙痒的情境。感觉、动作与厌恶,怎样在脑内联系起来?2023年6月27日发表于 Molecular Brain 的研究,把目光投向与负性体验有关的外侧缰核。研究者发现,小鼠急性瘙痒和干燥皮肤相关瘙痒中的抓挠,都伴随相关细胞群的活动升高;降低这群细胞的活动后,抓挠减少,与瘙痒相联系的场所回避也不再呈现对照组中的变化。

关键发现

外侧缰核的谷氨酸能细胞参与小鼠瘙痒相关抓挠和厌恶学习。群体记录、细胞兴奋性与抑制后的行为结果相互补充,但感觉和情绪是否由同一批细胞分别编码,仍待厘清。

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两类急性瘙痒,都伴随群体信号上升

研究比较了组胺依赖和非组胺依赖的两类急性瘙痒。两种条件下,外侧缰核的活动相关标记均增加。与行为对齐的钙信号进一步显示,小鼠开始抓挠时,相关谷氨酸能群体的信号升高,并持续一小段时间,荧光对照没有相同响应。

这种时间上的贴近,让外侧缰核进入了瘙痒处理的故事。不过,群体信号来自许多细胞,也与抓挠同时发生,尚不足以区分瘙痒感觉、抓挠动作和不愉快体验分别贡献了多少。面对其他厌恶刺激,这些细胞也会响应,因而并非只对瘙痒活动。

原论文图 1急性瘙痒中的细胞标记与群体钙信号
急性瘙痒中的细胞标记与群体钙信号
图1将细胞标记、钙信号与抓挠起点联系起来。群体记录反映相关性,不能直接分解每类细胞的作用。
来源:Chen R et al. · Molecular brain · CC BY
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皮肤变干之后,脑内响应也有改变

在干燥皮肤相关瘙痒模型中,抓挠随模型进展增加,在观察期内达到高峰后逐渐回落。研究在抓挠明显的阶段记录到外侧缰核群体钙信号升高,说明相关响应并不限于一次急性致痒事件,也能出现在持续瘙痒背景中。

脑片中的细胞记录显示,模型小鼠的相关神经元在相同外加电流下产生更多放电,支持兴奋性增强。这里看到的是对输入的反应更强,与前面的行为时刻信号相互补充;它并不意味着每个外侧缰核细胞都在所有时刻持续过度活跃。

原论文图 2干燥皮肤模型中的抓挠、钙信号与兴奋性
干燥皮肤模型中的抓挠、钙信号与兴奋性
图2显示抓挠的时间变化、抓挠相关钙信号及电流诱发放电。细胞兴奋性比较与自发放电并非同一指标。
来源:Chen R et al. · Molecular brain · CC BY
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降低细胞活动,抓挠随之减少

当外侧缰核相关细胞活动受到抑制,两类急性瘙痒引起的抓挠都减少,干燥皮肤模型中的自发抓挠也减轻。对照细胞标记组没有出现相同变化。这使研究从“抓挠时一起活跃”,向“改变细胞活动能够影响行为”推进了一步。

转棒表现没有显著改变,为抓挠减少并非简单运动能力下降提供了支持。但抓挠仍是一项行为指标,单靠它无法量出主观痒感究竟减轻多少。研究接着观察小鼠对相关情境的选择,从另一个角度靠近瘙痒的不愉快一面。

原论文图 3细胞抑制后的抓挠与运动表现
细胞抑制后的抓挠与运动表现
图3比较两类急性抓挠、干燥皮肤模型抓挠及转棒表现。抓挠减少,同时转棒指标未见显著变化。
来源:Chen R et al. · Molecular brain · CC BY
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与瘙痒相伴的场所,后来还想去吗?

经历过瘙痒与特定场所的配对后,对照小鼠在测试时减少了停留。相关细胞受抑制的小鼠,配对前后则未见同样显著的停留减少。急性瘙痒和干燥皮肤模型中都观察到这一模式,提示外侧缰核活动参与瘙痒相关的场所厌恶形成。

研究还在没有干燥皮肤瘙痒的对照中进行比较:抑制相关细胞本身,没有带来显著场所偏好或回避。这使“只是额外制造奖励,抵消了回避”的解释受到限制。与此同时,场所选择同时涉及学习和体验,不能将其直接等同于人类情绪评分。

原论文图 4瘙痒相关场所选择的前后比较
瘙痒相关场所选择的前后比较
图4分别展示急性与干燥皮肤相关条件的组内前后变化,以及无瘙痒对照;结论来自这些具体比较。
来源:Chen R et al. · Molecular brain · CC BY
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一张连接地图,还不是完整的瘙痒通路

上游解剖标记显示,前扣带皮层、内侧前额叶、外侧下丘脑等多个区域与外侧缰核相连。它们提供了继续追踪的候选来源,却没有在这项研究中逐条证明哪条输入传递何种瘙痒信息。感觉与厌恶怎样在网络里汇合,仍需要更细致的功能证据。

理解瘙痒,要把动作和厌恶一起放进画面

这项研究把外侧缰核放在瘙痒感觉与厌恶行为的交汇处,也提醒我们,慢性瘙痒的负担不只体现为抓了多少次。现有证据来自成年雄性小鼠及特定模型,尚未划分负责感觉和情绪的具体细胞亚群,也没有验证人的治疗效果;这些问题将决定这条线索能走多远。

时间同样是理解结果的一把钥匙。相关细胞受到抑制时,小鼠正在经历场所与瘙痒的配对学习。因此,结果首先指向这种不快联系的形成过程。对于已经形成、反复唤起的厌恶记忆,之后再改变细胞活动能否带来相似影响,是尚待回答的另一个问题。

论文信息

Chen R, Xu X, Wang XY, Jia WB, Zhao DS, Liu N, Pang Z, Liu XQ, Zhang Y.
The lateral habenula nucleus regulates pruritic sensation and emotion
Molecular brain · 2023-06-27
DOI: 10.1186/s13041-023-01045-7