身体受伤之后，ACC也变得更容易兴奋

神经损伤后，小鼠的机械缩足阈值下降，热刺激引起缩足所需的时间也缩短。与这份敏感相呼应，ACC内活动相关标记c-Fos增加，谷氨酸能细胞在相同电流输入下产生更多放电，触发放电所需的最低电流也更低。

活体钙信号进一步呈现出静息活动和刺激响应的差别。某些较轻刺激能在损伤组引起明显行为和钙响应，对照组则不明显；更弱刺激在两组都没有诱发相应反应。敏感增强因此带有刺激条件，细胞并没有对所有输入一概发出更强信号。

原论文图 2ACC活动与痛敏的对应

把细胞活动调低，敏感也跟着下降

如果皮层活动增强只是疼痛之后的旁观现象，改变它未必会牵动行为。研究发现，抑制ACC谷氨酸能细胞后，神经损伤小鼠的机械阈值提高、热缩足潜伏期延长。反方向的比较则在未受伤小鼠中看到，激活相关细胞会增强机械与热敏感。

两端结果让这群细胞进入了痛敏的功能链条。这里观察的是伤害刺激相关行为，尚未覆盖慢性疼痛伴随的全部情绪、认知和自发疼痛体验。接下来的问题也更具体：是什么让这些细胞变得容易兴奋？

原论文图 3细胞活动改变牵动机械与热反应

LCN2升高，出现得比两周更早

研究把目光转向参与炎症与神经可塑性的LCN2。神经损伤两周后，ACC内LCN2蛋白水平升高；在损伤后三天的较早阶段，也已经能看到增加。早期和较晚时间点都出现变化，使它成为值得追踪的持续线索。

表达增加本身还没有回答它是原因还是结果。身体损伤、皮层活动和炎症信号之间可能相互影响，只有继续改变LCN2，再看细胞与行为怎样变化，才能把这条线索往前推进。

原论文图 4损伤早期与两周后的LCN2表达

升高主要落在神经元相关信号中

在ACC组织中，LCN2信号主要与神经元标记重叠，和小胶质细胞、星形胶质细胞的重叠较少。损伤后，神经元相关的共标记面积增加；两类胶质细胞对应的指标则未显著改变。熟悉的炎症蛋白，在这里呈现出具有脑区和细胞背景的图景。

LCN2受体24p3R也主要分布在神经元中，相关标记与谷氨酸信号较多重叠。不过，损伤组的24p3R蛋白水平未显著升高。蛋白信号增强与受体表达增加，并不是本研究中同时发生的两件事；组织共定位也还没有直接锁定分泌来源。

原论文图 5LCN2与受体的细胞分布

提前降低LCN2，后续痛敏减轻

研究在神经损伤前降低ACC内LCN2表达，随后观察到损伤组机械阈值提高、热反应潜伏期延长。相应细胞的诱发放电减少，触发放电所需电流增加。行为与细胞兴奋性同向变化，让LCN2的作用超出了表达相关性。

未损伤对照中，相应机械与热行为指标没有显著变化。这份差别提示，LCN2的作用需要放回神经损伤的背景中观察；一个蛋白与病理敏感有关，并不意味着降低它会在所有状态下普遍压低感觉。

这一比较关注的是提前改变表达之后的结果。对已经出现的持续痛敏是否也能产生影响，还需要看另一个时间顺序不同的比较。

原论文图 6提前降低LCN2后的行为与放电变化

痛敏出现后，中和LCN2仍能带来变化

在痛敏已经形成后，局部中和LCN2同样提高机械阈值、延长热缩足潜伏期，并降低相关细胞的诱发放电。这个结果与提前降低表达相互补充，让LCN2与持续痛敏之间的联系更完整。

研究还在未受伤小鼠中增加LCN2，观察到相反方向的敏感与兴奋性变化。两端证据支持它参与ACC痛敏调节，但受体是否必需、哪些下游炎症信号参与，以及能否惠及人类慢性疼痛，仍待进一步研究。这条皮层线索提供了研究靶点，并未成为已经验证的临床治疗。

原论文图 7局部中和LCN2后的反应