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同样通向杏仁核,两路输入怎样分担痛与厌恶?

The Journal of biological chemistry · 2022-06-27

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The Journal of biological chemistry · 研究前沿

同样通向杏仁核,两路输入怎样分担痛与厌恶?

雄性小鼠研究发现,岛叶输入同时影响机械敏感和位置回避;丘脑内侧背核输入改变位置回避,机械阈值却未显著改变。

原论文Figure 7F单一荧光视野局部:投向BLA的MD标记细胞

疼痛不仅让身体迅速缩回,也会让动物避开与不适相伴的环境。两种表现总是由同一路信号推动吗?2022年6月27日发表于 Journal of Biological Chemistry 的研究,在雄性小鼠炎症痛模型中,将视线投向基底外侧杏仁核BLA。岛叶皮层IC和丘脑内侧背核MD都向这里提供兴奋性输入,但改变这两路输入,机械反应阈值与位置偏好出现了不同组合。

关键发现

IC–BLA输入参与机械敏感和厌恶相关行为,MD–BLA输入则主要影响位置厌恶;两路输入在共同目标中呈现不同功能分工。

阅读目录 · 7个部分

炎症之后,杏仁核细胞更容易响应

炎症痛小鼠对机械刺激更敏感,较弱刺激就能引起缩足。与此同时,BLA活动标记增加,许多活跃细胞带有谷氨酸相关标记;在细胞记录中,受测兴奋性群体也更容易产生放电。

原本不足以明显引起对照组钙反应的轻刺激,在炎症痛组引出更强的BLA群体钙信号。身体敏感与脑区反应一同变化,为研究找到一个可以继续追问的共同节点。

原论文图 1炎症之后,杏仁核细胞更容易响应
炎症之后,杏仁核细胞更容易响应
Figure 1:炎症痛伴随机械阈值下降、BLA活动标记增加及兴奋性细胞反应增强,轻刺激引出更明显群体钙反应。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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改变BLA活动,身体反应和位置选择一起变化

提高BLA兴奋性群体活动,正常小鼠的机械反应阈值下降,同时避开与活动增强相伴的一侧空间。降低炎症痛小鼠中这群细胞的活动,则提高机械阈值,小鼠也更愿意停留在与抑制相伴的一侧。

阈值回答弱刺激能否触发缩足,位置选择反映动物对关联环境的趋近或回避。这两种表现可以一起改变,却仍是不同的行为维度;要理解BLA的贡献,还需要分辨它收到的是哪一路信息。

原论文图 2改变BLA活动,身体反应和位置选择一起变化
改变BLA活动,身体反应和位置选择一起变化
Figure 2:BLA群体增强在正常小鼠中引出机械敏感与位置厌恶,群体抑制在炎症痛小鼠中提高阈值并引出位置偏好。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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兴奋性输入增强,为细胞持续活跃提供支持

BLA细胞接收到的微小兴奋性突触事件,在炎症痛组出现得更频繁、幅度也更大。削弱局部兴奋性传递后,两组在放电反应及若干膜电特征上的差别不再显著,提示输入增强参与维持高反应状态。

局部减少这类传递,也伴随机械阈值提高和相关环境的位置偏好。不过,BLA接收来自多个脑区的信号,整体减少兴奋性传递还无法解释:哪一路更关系到机械敏感,哪一路更关系到回避?

原论文图 3兴奋性输入增强,为细胞持续活跃提供支持
兴奋性输入增强,为细胞持续活跃提供支持
Figure 3:炎症痛组兴奋性突触事件增强;削弱局部兴奋性传递后,细胞组间差别减弱,并伴随机械阈值和位置偏好变化。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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岛叶与丘脑,两路信号汇入相同目标

解剖追踪显示,BLA兴奋性细胞与多个上游脑区相连。研究进一步聚焦岛叶IC和丘脑内侧背核MD:两处投向BLA的标记细胞,主要与谷氨酸标记重叠,在BLA也能引出兴奋性突触反应。

炎症痛组中,投向BLA的IC细胞与MD细胞都更容易放电。两路输入因此共享增强的细胞反应,却不一定共享行为作用。研究的转折,是把这些相似的生理变化,分别带回机械反应与位置选择的比较中。

原论文图 4岛叶与丘脑,两路信号汇入相同目标
岛叶与丘脑,两路信号汇入相同目标
Figure 4:IC、MD均包含投向BLA且以谷氨酸相关标记为主的细胞;它们是多个上游来源中的两处。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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岛叶输入,同时牵动机械敏感与回避

增强IC在BLA的相关末梢活动,正常小鼠机械阈值降低,同时出现实时位置厌恶;随后的环境关联比较中,也表现出对相应一侧的回避。IC输入的影响跨越即时反应和关联后的空间选择。

在已经形成炎症痛的小鼠中,降低这路末梢活动,机械阈值提高,并出现对相关一侧的位置偏好。身体反应和空间选择在两个背景下同向参与,使IC–BLA输入成为两类表现共同的调节入口。

原论文图 6岛叶输入,同时牵动机械敏感与回避
岛叶输入,同时牵动机械敏感与回避
Figure 6:IC–BLA相关末梢增强降低正常小鼠机械阈值并引出厌恶;抑制提高炎症痛小鼠阈值并引出位置偏好。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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丘脑输入,改变回避而未显著改变机械阈值

MD–BLA输入给出不同答案。增强这路相关末梢活动,正常小鼠避开相应一侧,也出现关联后的位置厌恶,但机械阈值没有显著改变。在炎症痛小鼠中降低这路活动,同样能引出位置偏好,机械阈值仍未显著变化。

两路输入的差别,不在于一处活跃、另一处沉默,而在于活跃之后牵动什么行为。相同的BLA目标,接收到不同来源的兴奋性信号,可以影响疼痛相关表现中的不同组成。

因此,只看缩足可能漏掉一部分变化:MD相关输入被抑制时,小鼠仍保持较低的机械反应阈值,却更愿停留在与抑制相伴的环境。这种分离让位置选择成为补充视角,也说明机械敏感减弱与厌恶相关行为改变,可以沿不同的输入联系发生。

原论文图 8丘脑输入,改变回避而未显著改变机械阈值
丘脑输入,改变回避而未显著改变机械阈值
Figure 8:MD–BLA相关末梢增强引出位置厌恶,抑制引出位置偏好;两种比较的机械阈值均未显著改变。
来源:Meng X et al. · The Journal of biological chemistry · CC BY
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把疼痛拆开,才能看清共同节点里的分工

这项雄性小鼠研究呈现的是炎症背景下、特定机械与位置行为的分工。IC输入对两类表现都有贡献,MD输入在这些比较中更偏向位置厌恶;其他感觉形式、病程和更多输入,也可能具有不同组合。

回路在解剖上汇合,并不意味着所有疼痛表现都会一起改变。将身体反应与回避分别观察,使杏仁核从一个笼统的疼痛相关脑区,变成可以按输入来源继续理解的网络节点。

论文信息

Meng X, Yue L, Liu A, Tao W, Shi L, Zhao W, Wu Z, Zhang Z, Wang L, Zhang X, Zhou W.
Distinct basolateral amygdala excitatory inputs mediate the somatosensory and aversive-affective components of pain
The Journal of biological chemistry · 2022-06-27
DOI: 10.1016/j.jbc.2022.102207