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抬脚之后还会躲开吗?感觉输入在脊髓分出不同响应

Frontiers in cellular neuroscience · 2022-05-24

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Frontiers in cellular neuroscience · 研究前沿

抬脚之后还会躲开吗?感觉输入在脊髓分出不同响应

两类感觉细胞都可引起抬足,却不一定伴随位置回避。神经损伤后,原本以反射为主的输入也招募舔足、回避与浅层脊髓活动。

原论文Figure 1A单一合并荧光视野局部:感觉神经节标记细胞

小鼠抬起脚,是否就意味着与舔足、避开环境相同的体验?动物无法直接报告感受,研究者只能从不同表现拼出线索。2022年5月24日发表于 Frontiers in Cellular Neuroscience 的研究,对比Mrgprd与TRPV1标记的两类感觉神经元,发现反射动作与厌恶相关行为可以分离。更出人意料的是,神经损伤之后,同一类输入伴随的行为和脊髓活动分布都变了。快速抬足、持续照料身体以及离开关联环境,发生在不同的动作和时间背景中。将它们分别观察,才能发现某些输入已经触发防御动作,却还没有带来同样的空间选择。

关键发现

正常条件下Mrgprd相关输入主要引出反射动作,TRPV1相关输入还引出舔足及回避;神经损伤后,Mrgprd相关输入也招募这些表现及浅层脊髓–臂旁核相关活动。

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同样抬足,两类输入带来的动作组合不同

Mrgprd与TRPV1标记的是两类感觉细胞。前者主要带有非肽能相关标记,后者以肽能相关标记为主;它们的皮肤末梢把外周信息带入脊髓,是比较不同防御反应的一组入口。

正常条件下,增强Mrgprd相关皮肤输入,会看到抬足、保持抬足或抖足,舔足等表现很少。增强TRPV1相关输入,则既有反射动作,也有更多舔足、护足等行为。相似的缩回动作,背后可以连接不同的后续反应。

原论文图 2同样抬足,两类输入带来的动作组合不同
同样抬足,两类输入带来的动作组合不同
Figure 2:正常小鼠中,Mrgprd相关输入主要伴随反射动作,TRPV1相关输入同时招募较多舔足等厌恶相关表现。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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空间选择,为动作增加另一种观察角度

如果某一环境总与不适相伴,动物之后是否愿意回来?位置选择把这个问题加入比较。正常Mrgprd组虽然出现反射动作,对相关空间却没有显著回避;TRPV1组则明显减少在相应空间停留。

TRPV1组的回避既出现在当下,也出现在随后的环境关联测试中;Mrgprd组的两类比较均未达显著。动作与回避因此呈现不同组合,多种行为放在一起,才能显示反应的不同侧面。

原论文图 3空间选择,为动作增加另一种观察角度
空间选择,为动作增加另一种观察角度
Figure 3:正常TRPV1组出现实时及条件性位置回避,正常Mrgprd组两项比较均未显著。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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神经损伤之后,同一入口出现新的行为组合

在神经损伤模型中,Mrgprd相关输入的结果变了:患侧舔足次数增加,舔足持续更久,反射事件数量却没有显著增加。新出现的变化,并非所有动作都一起变多。

位置选择也随之改变,损伤组在实时与后续关联测试中都出现回避。相同类型的外周输入,经过受损状态下的神经系统,可以伴随正常条件下不明显的舔足和环境厌恶。

原论文图 4神经损伤之后,同一入口出现新的行为组合
神经损伤之后,同一入口出现新的行为组合
Figure 4:神经损伤后Mrgprd相关输入引出更多、更久舔足及位置回避,而反射事件数量未显著改变。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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脊髓不同深度,留下不同活动足迹

研究用活动标记追踪信号进入脊髓后的分布。正常Mrgprd组主要在较深的背角区域出现标记,浅层增加不显著;正常TRPV1组则在浅层也有明显活动。

神经损伤后的Mrgprd组,浅层活动标记增加,深层活动仍可见。这种分布变化与行为变化并行,为何同类输入会产生不同表现,开始有了空间上的解释。

原论文图 5脊髓不同深度,留下不同活动足迹
脊髓不同深度,留下不同活动足迹
Figure 5:正常Mrgprd相关活动偏向深层;TRPV1组及损伤后的Mrgprd组也招募浅层活动,深层响应并非因此消失。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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通向臂旁核的浅层细胞,也加入了响应

在脊髓浅层,部分细胞向外侧臂旁核lPBN投射。正常Mrgprd相关输入较少招募这些投射细胞,TRPV1相关输入及损伤后的Mrgprd相关输入,则伴随更多投射细胞出现活动标记。

lPBN本身也呈现对应的活动图景。一个连接脊髓与脑干的候选上行方向由此浮现,与舔足和回避同在的浅层活动,不只是局限在脊髓内部的一处变化。

原论文图 6通向臂旁核的浅层细胞,也加入了响应
通向臂旁核的浅层细胞,也加入了响应
Figure 6:浅层lPBN投射细胞在正常TRPV1组、损伤Mrgprd组更易出现活动标记,lPBN也有对应活动。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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兴奋性输入到了,放电却未必跟上

正常Mrgprd组的细胞记录进一步显示,许多脊髓细胞能收到兴奋性输入,却没有产生放电。其中一部分同时收到抑制性输入;另一些细胞则能把输入转为放电,呈现不同响应方式。

在更浅层,能测到兴奋性反应的细胞多于实际放电的细胞。信号抵达并不保证一路向上传递,这为门控解释提供了依据:局部网络可以限制某些输入转成输出。

具体看Ⅱ层内层,受测二十个细胞中十七个能收到兴奋性反应,其中只有七个产生放电。这些细胞并不构成一种整齐一致的传递单元,部分细胞同时受到抑制,也让同类外周输入有了不同的传递结果。

原论文图 7兴奋性输入到了,放电却未必跟上
兴奋性输入到了,放电却未必跟上
Figure 7:正常Mrgprd输入可引出兴奋性突触反应,但部分细胞未放电,其中一些伴有抑制性输入;浅层同样存在输入与放电的分离。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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门控模型,把行为差异与脊髓网络连接起来

作者提出,正常情况下受到限制的浅层通路,在损伤后更易参与响应。抑制减弱、细胞兴奋性改变等,是解释这一变化的候选因素;具体哪一环节承担关键作用,还需要进一步区分。

研究还未观察到相关感觉末梢向脊髓浅层的异常延伸,标记细胞密度和Mrgprd身份比例也未显著改变。现有线索因此更关注网络怎样处理原有输入,而不是把浅层活动增加直接归结为新增了更多感觉纤维。

这项小鼠研究最鲜明的发现,是反射、舔足与回避并不始终同步。它把外周输入类型、脊髓深浅分布和身体状态联系起来,也让行为观察更丰富:抬足回答了一个问题,是否舔足、是否回避,还能回答另外的问题。

原论文图 8门控模型,把行为差异与脊髓网络连接起来
门控模型,把行为差异与脊髓网络连接起来
Figure 8:作者工作模型概括深浅层通路及损伤相关门控变化;具体抑制与兴奋性机制仍属候选解释。
来源:Wang LB et al. · Frontiers in cellular neuroscience · CC BY
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论文信息

Wang LB, Su XJ, Wu QF, Xu X, Wang XY, Chen M, Ye JR, Maimaitiabula A, Liu XQ, Sun W, Zhang Y.
Parallel Spinal Pathways for Transmitting Reflexive and Affective Dimensions of Nocifensive Behaviors Evoked by Selective Activation of the Mas-Related G Protein-Coupled Receptor D-Positive and Transient Receptor Potential Vanilloid 1-Positive Subsets of Nociceptors
Frontiers in cellular neuroscience · 2022-05-24
DOI: 10.3389/fncel.2022.910670