同一群细胞，怎样牵动痛觉敏感与睡眠？
小鼠研究发现，慢性痛期间被招募的伏隔核细胞群，同时调节反射性痛觉敏感与NREM睡眠；其下游接收细胞在视前区与VTA呈现不同功能。
神经损伤之后，小鼠对机械和热刺激更敏感，清醒时间也更多。两种变化是否有共同的神经节点？2023年8月5日发表于 Nature Communications 的研究，在伏隔核找到一群慢性痛期间活跃的细胞。它们既响应机械刺激，也在清醒时增加放电；增强或减弱这群细胞活动，痛觉敏感和NREM睡眠跟着改变。进一步追踪发现，共同的上游群体，可以经不同的下游细胞实现不同功能。
激活慢性痛招募的伏隔核细胞群，增加机械与热敏感性、减少NREM；抑制则产生相反变化。抑制视前区接收细胞主要改变睡眠，抑制VTA接收细胞主要改变受测痛觉反应。
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一群细胞，在痛觉刺激和清醒中都活跃
团队标记神经损伤后数周内活跃的伏隔核细胞，再记录其中可识别细胞的放电。轻微机械刺激在损伤小鼠中引起缩足，这群细胞也增加放电；未被识别的细胞和假手术对照没有相同响应。
同一群细胞在清醒时放电更高，从NREM或REM醒来时活动上升，睡去时下降。标记捕捉的是损伤期间被招募的群体，其活动同时联系着刺激反应和睡醒状态。
来源：Sun H et al. · Nature communications · CC BY
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增强群体活动，两种表现一起加重
激活这群细胞，损伤小鼠的机械回撤阈值和热刺激回撤等待时间下降，NREM转向清醒，REM则基本不变。假手术组没有相同的受测效应，移动和缩足动作也未明显改变。
与之对照，激活未被这套标记捕捉的细胞群，睡醒状态未显著改变，刺激开启与关闭时的痛觉指标也相近。参与调节的群体由慢性痛期间的活动来定义，而不是整个伏隔核一齐行动。
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炎症消退后，留下的群体仍可被招募
另一种慢性炎症痛模型中，机械阈值先降低，随后恢复得与盐水对照相近。此时激活此前被招募的伏隔核群体，机械阈值再次降低，清醒增加、NREM减少，REM没有显著变化。
睡眠剥夺也能重新招募其中多数标记细胞，让已经恢复的小鼠再次出现机械与热敏感。行为恢复之后，这个群体仍可参与新的状态变化，连接了炎症经历与后来受到的睡眠挑战。
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减弱活动，NREM和痛觉指标向相反方向改变
在神经损伤小鼠中抑制这个群体，机械阈值与热回撤等待时间提高，与损伤前基线的比较没有显著差异。与此同时，NREM增加、清醒减少，REM仍基本保持不变。
睡眠结构也随之改变：从清醒进入NREM、继续保持NREM的概率提高，从NREM醒来的概率降低。双向干预把自然活动记录中的关联，推进到这群细胞对两类表现的功能贡献。
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多数表达D1，但群体并非只有D1
标记群体大多数表达多巴胺D1受体，少部分表达D2。更广泛地激活伏隔核D1细胞，机械和热敏感增强，清醒增加，NREM和REM减少；抑制D1细胞，则改善受测敏感性、增加NREM。
D1细胞的方向与标记群体大体一致，但细胞类型和活动群体是不同的划分方式。一个依据受体表达，一个依据慢性痛期间的招募，接下来D2细胞的结果让这一差别更鲜明。
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同样表达D2，两个层次却方向相反
激活较广泛的D2细胞群，机械与热回撤指标改善，NREM增加，清醒和REM减少。若只激活被慢性痛招募的那部分D2细胞，机械与热敏感反而增强，清醒增加、NREM减少，REM无显著改变。
所以，D2标记并不能单独预告作用方向。较小的活动群体可以与更广泛同类细胞产生相反结果，理解功能需要同时知道细胞表达什么，以及它在什么情境中被招募。
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同一个上游，走向多个目标
这群细胞表达Vgat标记，并向视前区（POA）、腹侧被盖区（VTA）等多个区域输出。反向示踪显示，部分细胞同时投向POA和VTA，而不只是两条互不重叠的群体。
约三成标记群体同时连接这两个目标。共享的上游细胞可以携带多个分支，这也让研究进一步区分：真正接收各路输入的下游细胞，会不会分别影响痛觉或睡眠？
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下游接收细胞，把共同输入分成不同作用
抑制接收该群体输入的POA细胞，NREM减少、清醒增加，机械和热回撤指标相近。抑制VTA接收细胞则增强痛觉敏感，受测NREM、REM和清醒比例没有显著变化。两种功能由不同接收位置分开。
POA实验中清醒增加，却没有伴随回撤阈值进一步降低；VTA实验则在睡醒比例相近时改变了痛觉反应。这个分离让两种变化的联系更具体，既有共同的上游，也有各自的下游调节。这些结果来自成年雌雄小鼠的神经损伤与炎症模型。共同上游、不同下游的结构，支持一套抑制性调节模型，让痛觉敏感和睡眠可以同时变化，又能在接收细胞层面分出各自的作用。
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