吗啡能够缓解疼痛，反复使用后停药，却可能带来另一种困扰：身体不适、回避与焦虑样表现接踵而来。大脑里哪些细胞参与这种转变，它们内部又发生了什么？2024年1月18日发表于 Journal of Clinical Investigation 的研究，把目光放在小鼠腹侧被盖区（VTA）中初次吗啡暴露时被招募的多巴胺细胞群。线索一路深入到线粒体——这些常被称为细胞“电站”的结构，既提供能量，也不断分裂、融合和重塑。研究发现，反复吗啡暴露后，特定响应细胞中的线粒体变得更碎，相关融合基因表达下降。围绕这套动态结构展开干预，部分戒断行为也随之减轻。

01 / 细胞群体

最初被吗啡招募的细胞，后来变得安静了

VTA的多巴胺细胞并非整齐划一地响应药物。这项研究追踪的Mor-Ens，是初次吗啡暴露时被活动标记的一群细胞。反复给药后，它们自发钙活动事件的出现频率下降，提示这组细胞的群体活动状态发生改变。

在戒断相关行为测试中，增强这群细胞的活动，小鼠对戒断关联场景的回避减弱，在高架十字迷宫开放臂停留更久，运动距离没有显著变化。响应细胞的活动与负性行为由此建立起联系，也引出了更深一层的问题：是什么让它们的状态变了？

原论文图 1响应细胞的活动与戒断相关行为

02 / 线粒体线索

“电站”的变化，出现在多个层面

转录组比较把线索指向线粒体呼吸、结构和氧化还原相关过程。进一步观察发现，Mor-Ens中的硝基酪氨酸信号增强，反映氧化应激相关变化；刺激诱发的线粒体钙摄取响应则减弱。线粒体的改变，不只有外形这一面。

在VTA组织层面，多个呼吸指标下降。这些组织结果与特定细胞群中的信号变化相互补充：前者呈现局部组织的能量代谢状态，后者让研究进一步定位到吗啡响应细胞。来自不同尺度的线索，共同把细胞内部的线粒体推到了故事中心。

原论文图 3氧化应激、诱发钙响应与组织呼吸

03 / 动态结构

停药之后，碎片化仍然留在树突里

线粒体不是固定不动的独立颗粒。分裂与融合帮助它们调整形态、分配功能。反复吗啡暴露后，Mor-Ens树突里的线粒体更短、面积更小，长宽比也下降；这些变化在戒断第1天和第21天仍能观察到。

与这种持久变化相呼应，融合相关基因Mfn1的表达下降，转录信号降低可持续到戒断数周。与此同时，VTA神经元中的线粒体自噬相关信号增强。结构重塑、融合能力相关表达和清除过程的变化，使戒断的细胞图景显得更丰富。

原论文图 4树突线粒体的持续形态变化

04 / 融合线索

把Mfn1表达提起来，身体反应随之减轻

研究进一步提高Mor-Ens多巴胺细胞中的Mfn1表达。随后，这群细胞的硝基酪氨酸信号减弱，氧化应激相关标记下降，身体层面的戒断表现也出现变化。围绕一个融合相关分子展开的干预，将细胞内部变化与行为结果联系起来。

雌雄小鼠在纳洛酮诱发戒断时，体重下降、腹泻、跳跃、湿狗样抖动和身体震颤等表现减轻，竖毛没有显著改善。不同身体指标呈现不同变化，说明这条分子线索能够影响戒断的多个侧面，作用范围也有其具体边界。

原论文图 6Mfn1增强与身体戒断表现

05 / 负性行为

场景不再那么令人回避，新同伴也更有吸引力

Mfn1增强的影响还延伸到戒断后的行为：小鼠较少回避与戒断相伴的场景，悬尾测试中的不动时间缩短，高架十字迷宫开放臂停留增加。这些变化出现在雌雄动物中，整体运动距离没有显著改变。

面对熟悉与陌生同伴时，小鼠的社会新奇偏好增强；基础社会偏好没有显著变化。身体戒断与负性情绪相关测试的结果相互呼应，让特定细胞群中的Mfn1成为理解戒断发展的一个重要切入点。

原论文图 7回避、焦虑样行为与社会新奇偏好

06 / 分裂干预

另一条路线：让线粒体不那么容易碎

研究使用线粒体分裂干预化合物Mdivi-1，在反复吗啡给药期间进行干预。VTA组织的多项呼吸指标改善，Mor-Ens树突线粒体的长度、面积与长宽比也提高。形态与功能线索一起变化，为这条干预路线提供了支持。

细胞放电和突触输入也出现相应变化：原本降低的自发与诱发放电、兴奋性与抑制性电流比值得到改善。Mdivi-1是在全身给药条件下发挥作用，其影响可能涉及多个细胞和靶点；特定响应细胞的变化，是这幅作用图景中的关键观察。

原论文图 8呼吸指标与线粒体形态改善

07 / 行为结果

身体与情绪都有变化，效果各有侧重

Mdivi-1减轻雌雄小鼠的腹泻、抖动、震颤、倒退行走等表现，但体重下降没有显著改善，跳跃减少主要见于雌性。停药后的场景回避、悬尾不动和开放臂回避也减轻，社会偏好增强，整体运动距离没有显著变化。

药物相关学习和寻药也并非同时改变。Mdivi-1降低吗啡条件性位置偏好，未显著改变自给药的获得过程或停药24小时的寻药测试，却降低了停药14天时的活跃鼻触反应。细胞状态的干预，呈现出依赖时间与行为指标的效果。

原论文图 10Mdivi-1与多种戒断相关行为

08 / 未来方向

保留镇痛的线索，与仍待解决的问题

在热板和甩尾测试中，Mdivi-1未显著改变吗啡的急性镇痛效应，反复给药后的镇痛耐受则有所减轻。不过，呼吸抑制与便秘没有得到显著改善。这组结果让线粒体动态成为一个值得继续研究的方向，同时呈现不同阿片效应的分离。

从吗啡响应细胞到线粒体结构，再到戒断行为，这项小鼠工作连接起不同尺度的变化。主要干预围绕反复药物暴露期间展开，为减轻戒断的发展提供了实验线索。能否在戒断已经形成后取得持续效果，怎样提高作用的细胞与分子针对性，以及这些发现能否走向人类研究，仍是下一步的重要问题。

原论文图 12镇痛、耐受及其他阿片相关效应