声音已经停下，恐惧记忆如何跨过时间空隙？
声音与不愉快事件隔着一段空白，小鼠仍能建立联系。研究发现，内嗅皮层到杏仁核的CCK信号参与这类学习，也影响声音响应的持久增强。
先听到声音，过一会儿才遇到不愉快的事。下一次声音响起时，大脑怎样知道后面可能发生什么？两件事之间的空白，让记忆多了一道跨越时间的难题。2021年11月15日发表于 eLife 的研究，在小鼠中找到了来自内嗅皮层EC的一条线索：带有胆囊收缩素CCK信号的细胞投向杏仁核外侧核LA，既参与跨时间的恐惧学习，也影响LA声音响应的可塑性。一种神经肽，由此连接起时间间隙、感觉信号和后来的防御反应。
缺少CCK的小鼠痕迹恐惧学习减弱，LA听觉诱发响应也难以出现持久增强。来自EC的CCK阳性投射参与这种可塑性，学习期间抑制这条投射可降低随后对声音的冻结反应。
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声音停下之后，关联还需要继续
恐惧学习让原本中性的线索获得预示危险的意义。当声音结束与不愉快事件之间存在间隔时，这种学习称为痕迹恐惧条件化。它与声音持续到事件发生的延迟条件化不同，需要跨越一段没有声音的时间。研究以冻结行为作为学习后的读出：小鼠听到声音时减少移动，意味着线索获得了不同于训练前的行为意义。声音出现前的活动则提供另一种参照，让声音相关反应与一般状态变化能够分开观察。
研究比较两种长短不同的间隔后发现，缺少CCK的小鼠，训练后听到声音时的冻结反应都弱于正常小鼠。不过冻结并未消失。两类动物仍有学习后的行为变化，CCK缺失改变的是这项关联学习的表现，而非让一切防御反应归零。
来源：Feng H et al. · eLife · CC BY
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声音能传进来，持久增强却遇到困难
行为差别会不会只是听不见声音，或者无法冻结？相关比较显示，缺失小鼠的听力并未更差，声音诱发的先天冻结也没有显著减弱。这让问题转向了声音与后续事件怎样建立联系。
在LA中，两组都能记录到声音诱发响应。但在促进可塑性的条件下，正常组响应斜率出现持久增强，CCK缺失组未见显著增强。给予CCK受体相关激动剂后，缺失小鼠的后续声音相关冻结高于载体对照，为CCK信号参与学习增加了一条支持。
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内嗅皮层，为杏仁核带来一条CCK输入
沿着进入LA的连接向上寻找，研究观察到来自听觉皮层、丘脑与EC等区域的输入。在CCK相关标记中，EC出现了清晰的LA投射细胞，其中多数带有兴奋性细胞标记。CCK在这里作为神经肽线索，并不等同于抑制性细胞身份。
两种颜色标记的对照还显示，EC到LA的标记投射中，CCK阳性成分较强。与此同时，听觉皮层也存在CCK相关输入，研究保留了其他来源共同参与的可能性，EC并非已经确定的唯一来源。
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学习受到影响，而非冻结本身普遍升高
在学习期间降低EC整体活动，或降低其中CCK阳性群体活动，都会使后续听到声音时的冻结弱于相应对照。声音前的冻结没有显著组间差异，训练前的基线也相近。这些比较使行为结果更集中地指向声音关联学习。
这一层证据针对EC细胞群，仍可能涉及它们投向其他区域的连接。要更靠近EC与LA之间的联系，研究随后将观察转向投射末梢及LA声音响应，尝试把区域活动、局部可塑性与学习串到一起。
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CCK参与可塑性，但增强响应还不是完整记忆
在相关配对条件下，增强EC中CCK阳性投射末梢的活动，可让LA听觉诱发响应的斜率出现持久增强；同批视觉诱发响应的斜率未见显著增强。降低EC中的Cck表达后，这种听觉响应增强受到阻碍，提示CCK在该可塑性过程中的作用。
神经响应变强，为学习提供了可塑性线索，却还没有独立重建一段恐惧记忆。动物怎样在空白期间保留声音信息，哪些输入协同完成关联，以及其他共释放信号如何参与，仍有待进一步拆解。
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这条输入的参与，带着时间条件
更直接的比较发生在学习阶段：抑制进入LA的EC中CCK阳性投射后，长间隔痕迹学习的声音相关冻结降低；当声音持续至不愉快事件发生、两者不再留有空白时，同样比较未见显著减弱。短间隔痕迹学习的补充结果也支持这条投射的参与。
这项小鼠研究因此让CCK与跨时间关联的联系更加具体：它参与声音响应的可塑性，也参与特定学习条件下的记忆形成。EC如何与海马、前额叶等区域共同工作仍未完全清楚；对于人类恐惧相关障碍的治疗意义，也需要独立的后续证据。
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