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愿意等一等:VTA细胞怎样参与延迟奖励选择

Molecular neurodegeneration · 2021-10-26

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Molecular neurodegeneration · 研究前沿

愿意等一等:VTA细胞怎样参与延迟奖励选择

小鼠研究将Aldh1a1相关细胞的抑制性输出、前额叶输入及突触可塑性,与等待较大奖励的选择联系起来;奖励大小识别仍可保持。

原论文Figure 1b单一合并荧光视野局部:VTA Aldh1a1相关共标记细胞胞体

现在拿到较小奖励,还是等一等拿更多?选择不只取决于能否分清奖励大小,也关系到等待带来的价值变化。2021年10月26日发表于 Molecular Neurodegeneration 的研究,聚焦腹侧被盖区VTA一群Aldh1a1相关细胞。缺失这一分子的小鼠更偏向即时小奖励,而识别大小奖励的表现仍可保持。研究进一步沿着抑制性输出和前额叶输入,追踪这类选择的细胞联系。

关键发现

Aldh1a1相关VTA细胞的GABA输出及前额叶输入,参与延迟奖励选择;补回Aldh1a1或调节相关接收群体,可改善特定模型中的选择偏移。

阅读目录 · 8个部分

分得清大小,却更难等下去

缺失Aldh1a1的小鼠,在两种延迟选择任务中更常选择较快到手的小奖励。正常对照随经验积累,较多选择稍晚获得的较大奖励,缺失组则没有形成同样的偏好。

当两种奖励等待相近,缺失组仍能偏好较大奖励,相关训练正确率和反应时间也未显著改变。选择差别因此主要在等待拉开时显现,而不是简单地不认识奖励大小;等待继续变长时,正常小鼠也会折扣较大奖励的价值。

研究报告的基础活动、高架迷宫与新物体识别比较,也没有显示同样的明显缺陷。这些对照与奖励任务结合,把问题聚焦到延迟选择,而不是将所有行为变化一概归为普遍能力下降。

原论文图 2分得清大小,却更难等下去
分得清大小,却更难等下去
Figure 2e–h:Aldh1a1缺失后,等待较大奖励的选择减少;相近等待条件下的大小奖励偏好未显著改变。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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VTA这群细胞,向侧隔提供抑制信号

被研究的Aldh1a1相关VTA细胞,多数同时带有TH标记,却很少带有经典GABA细胞的GAD67标记。它们并不适合只用一种常见细胞标签概括;功能记录显示,它们能向侧隔核中间部IS接收细胞提供GABA相关抑制。

这些接收细胞以CaMKII相关标记为主。Aldh1a1缺失后,相应抑制性突触电流大幅减弱,使分子变化、细胞输出与延迟选择之间形成可以继续检验的联系。

原论文图 1VTA这群细胞,向侧隔提供抑制信号
VTA这群细胞,向侧隔提供抑制信号
Figure 1b–d、h–i:VTA相关群体的共标记,以及IS等下游区域的接收细胞标记与分布,为研究其输出提供身份和解剖线索。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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补回分子,传递与选择一同改善

在缺失背景下补回Aldh1a1,相应抑制性电流恢复,触屏任务中等待较大奖励的选择增加,迷宫中前往较大奖励一侧的比例也提高。两种任务得到相互呼应的结果。

任务正确率、反应时间等比较没有显著改变。这种恢复更集中在延迟选择的偏移,而不是所有任务指标都一同提高,也为继续追踪输出目标提供依据。

原论文图 3补回分子,传递与选择一同改善
补回分子,传递与选择一同改善
Figure 3c–g:补回Aldh1a1后,抑制电流与延迟奖励偏好改善,相关任务正确率和反应时间未显著改变。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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减少输出与降低接收群活动,方向不同

降低VTA相关群体在IS的输出,等待较大奖励的选择减少。反过来,在Aldh1a1缺失的小鼠中降低IS相关接收群体活动,延迟奖励选择又增加,能够抵消部分缺失相关表现。

这与一条抑制性输出的方向相符:输出减弱与接收端进一步降低活动,带来不同结果。它支持该连接参与选择调节,同时也让接收群体内部的具体分工成为下一步问题。

原论文图 4减少输出与降低接收群活动,方向不同
减少输出与降低接收群活动,方向不同
Figure 4e–f、h–i:降低相关输出减少延迟选择;在缺失背景下降低IS接收群体活动则改善延迟选择。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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前额叶输入,把上游活动带到VTA

向上游追踪,研究定位到内侧前额叶第5层深部的锥体细胞。相关输入能在Aldh1a1细胞中引出兴奋性突触反应,前额叶活动增强也伴随VTA相关细胞放电增加。

这把前额叶、VTA和IS联系起来,但输入与接收身份仍须分层理解:上游投射群体、VTA被记录细胞,以及最后的IS接收群体,并非同一种细胞。

原论文图 5前额叶输入,把上游活动带到VTA
前额叶输入,把上游活动带到VTA
Figure 5d、f–h:前额叶深层相关细胞与Aldh1a1群体存在兴奋性联系,并伴随相应放电反应。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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减少上游输入后,提高VTA活动可抵消部分影响

降低进入VTA的相关前额叶末梢活动,延迟奖励偏好和较大奖励一侧的选择都减少。在这种背景下增强Aldh1a1群体活动,两个任务中的延迟选择又提高。

上游减弱、下游群体增强的结果相互衔接,支持Aldh1a1细胞参与前额叶影响选择的过程;完整网络中还有哪些接收细胞与旁路共同作用,仍有待区分。

原论文图 6减少上游输入后,提高VTA活动可抵消部分影响
减少上游输入后,提高VTA活动可抵消部分影响
Figure 6d–e、g–h:减少前额叶相关输入降低延迟选择;增强Aldh1a1群体活动可抵消相应影响。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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偏好等待的动物,突触也呈现不同状态

偏好较大延迟奖励的小鼠,相关前额叶输入的兴奋性与抑制性电流幅度比更高,长时程增强也更明显;抑制电流幅度和成对脉冲比未见显著组间差异。

局部NMDA受体相关阻断也减少延迟奖励选择。突触可塑性由此成为候选机制,但这种局部药理影响范围较广,尚未把行为改变独立归结为某一个突触的增强。

原论文图 7偏好等待的动物,突触也呈现不同状态
偏好等待的动物,突触也呈现不同状态
Figure 7b–e、g–h:延迟偏好群体具有不同突触性质,局部NMDA相关阻断伴随延迟选择减少。
来源:Li X et al. · Molecular neurodegeneration · CC BY
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疾病模型中的线索,仍聚焦具体选择

研究还在五个月龄APP/PS1模型雄鼠中报告,Aldh1a1表达与相关抑制传递减弱,并伴随较少的延迟奖励选择;补回表达后,传递和选择表现改善。这把分子与回路线索延伸到一个疾病相关背景。

这些结果说明,能否等待并不只是一个笼统的性格问题,也与特定输入、输出及细胞状态有关。研究观察的是小鼠任务中的选择,奖励背景和等待条件仍很重要,尚未建立改善全部认知能力或人类冲动行为的效果。

论文信息

Li X, Chen W, Huang X, Jing W, Zhang T, Yu Q, Yu H, Li H, Tian Q, Ding Y, Lu Y.
Synaptic dysfunction of Aldh1a1 neurons in the ventral tegmental area causes impulsive behaviors
Molecular neurodegeneration · 2021-10-26
DOI: 10.1186/s13024-021-00494-9