细胞没有进入脑内，为什么脑内神经元会变得活跃？2023年11月16日发表于 Nature Communications 的研究，为这个问题找到一条从肺出发的线索。团队在雄鼠慢性应激模型中观察到，外周给予间充质基质细胞（MSC）后，动物的部分回避与不动行为改善；这些细胞主要分布在肺部，背侧中缝核（DRN）的5-羟色胺（5-HT）神经元却被调动起来。研究由此沿肺部感觉神经向上追踪，寻找外周细胞与脑内网络之间的联系。

01 / 从行为变化出发

探索增多，不动时间缩短

慢性束缚后，小鼠较少进入开放场中央，也较少停留在高架迷宫开放臂，悬尾不动时间增加。MSC使中央区探索与开放臂停留增加，不动时间减少；开放场总路程没有显著变化，因而这些结果并非简单伴随整体活动增加。

另一种反复社会挫败模型中，MSC也改善受测社交回避与开放臂指标，作为对照的皮肤成纤维细胞没有同样效果。不同应激情境的结果，使团队继续寻找细胞影响行为的共同环节。

原论文图 1探索增多，不动时间缩短

03 / 脑内的关键细胞

5-HT细胞活动，是行为改善的重要一环

DRN是脑内5-HT的重要来源之一，其输出连接皮层与边缘系统，能够影响不同的行为场景。MSC之后，DRN中5-HT细胞的活动标记与钙响应增强，记录到的放电频率也提高；脑匀浆中的5-HT含量随之升高。细胞活动和组织含量的观察，让外周干预与脑内系统联系起来。

移除这类DRN细胞后，MSC不再显著改善受测中央区探索、开放臂和悬尾指标。另一个暂时抑制策略也削弱改善。结果由“同时发生”推进到功能依赖：受测5-HT细胞的活动，是这套模型中细胞干预发挥作用的重要环节。

原论文图 25-HT细胞活动，是行为改善的重要一环

04 / 肺部接上信号

主要停在肺部，附近的神经纤维却能响应

追踪外周细胞的去向，团队在肺部发现最多的标记MSC，脑内没有检出。肺组织中，细胞及其分泌标记靠近感觉神经纤维；离体肺片里的相关纤维遇到MSC后，钙信号增加。

迷走感觉细胞所在的结状神经节、以及脑干孤束核（NTS）的活动标记也升高。单侧迷走神经切断后，同侧NTS响应减弱，DRN活动标记也减少。肺部出现的信号因此与一条向脑内传递的神经联系接上了。

原论文图 3主要停在肺部，附近的神经纤维却能响应

05 / 沿联系向上追踪

示踪勾勒出肺、孤束核与中缝核的联系

从DRN向上游进行多级逆向示踪，标记逐步出现在NTS、结状神经节和肺部；肺内标记纤维又与MSC相邻。从NTS出发的另一种多级顺向示踪，也在DRN中发现了部分5-HT细胞标记。

两种方向的图谱，与迷走神经干预结果相互呼应。它们支持一条肺感觉传入至脑干、再与DRN相连的网络；中间可以经过多个细胞，图谱尚未把每一步都解析成已验证的单突触连接。

原论文图 4示踪勾勒出肺、孤束核与中缝核的联系

06 / 寻找细胞间的信使

BDNF与TrkB，把细胞和感觉神经联系起来

是什么让附近的神经响应MSC？候选分子分析把脑源性神经营养因子BDNF带入视野。肺内MSC仍能表达BDNF，附近感觉纤维的TrkB磷酸化标记增强，肺组织中的受体相关变化也得到支持。

降低MSC的BDNF表达后，DRN的5-HT活动标记增加明显减弱，行为改善也受影响。阻断TrkB同样削弱DRN响应。这些互相补充的干预支持BDNF-TrkB参与细胞向神经传递信号，而不是细胞必须迁入脑内才起作用。

原论文图 5BDNF与TrkB，把细胞和感觉神经联系起来

07 / 从细胞走向信号

调节同一信号，也能改变受测行为

团队进一步考察7,8-DHF的TrkB相关作用。肺部给药相关实验中，受测小鼠DRN活动标记和脑5-HT含量增加，中央区与开放臂探索改善，悬尾、游泳不动时间减少；总移动路程没有显著改变。

迷走神经切断削弱相关改善，直接在DRN给药却未见相同显著效果。雄鼠中的这些观察，把一个细胞干预问题转成了脑体通信问题：肺内细胞释放的信号，可以借感觉神经牵动远处网络。具体中继与长期作用仍待解析，人体效果尚未在这项研究中检验。

原论文图 6调节同一信号，也能改变受测行为