面对一个换了位置的物体，小鼠会不会多看一眼？这个简单问题，让研究能够考察癫痫之后的记忆相关变化。2023年3月15日在线发表于 Neural Regeneration Research 的研究，从伴有海马硬化的颞叶癫痫患者影像与记忆评估出发，再进入两种雄鼠模型。团队把目光投向内侧隔区的胆碱能细胞：这群细胞与海马相连，在模型中标记数量减少；增强剩余细胞的活动，物体位置和识别任务表现随之改善。

01 / 患者影像，把问题引向海马之外

患者影像，把问题引向海马之外

研究纳入78名伴左侧或右侧海马硬化的颞叶癫痫患者，以及31名健康对照。患者内侧隔区体积较小，记忆商和语言记忆评分较低，非语言记忆评分则没有显著差异。记忆的不同组成，并非同样受到影响。

左侧硬化组的隔区—左海马通路扩散指标降低，右侧组的对应比较没有显著改变。隔区体积与总体记忆评分存在正相关，而体积与语言记忆、通路指标与总体记忆的相关均未达显著。影像提供的是线索，后续细胞实验再追问功能。

原论文图 1患者影像，把问题引向海马之外

02 / 海马里少了递质，隔区里少了细胞标记

海马里少了递质，隔区里少了细胞标记

在海人酸诱导的慢性癫痫模型中，海马出现细胞层结构变化，内侧隔区的ChAT阳性细胞数量也减少。ChAT是合成乙酰胆碱相关的标记；海马细胞外乙酰胆碱水平同时较低，提示这套远距离调节系统发生改变。

小鼠在物体位置记忆和新物体识别任务中，辨别指标都下降。前者比较对移动物体的探索，后者比较对新物体的探索，把空间变化与物体变化放到两个任务里考察。位置任务更依赖海马，新物体识别还涉及其他脑区；共同下降的表现，让研究将关注点放在能够连接多个区域的调节系统。

原论文图 2海马里少了递质，隔区里少了细胞标记

03 / 移除细胞，任务表现也随之下降

移除细胞，任务表现也随之下降

内侧隔区中，胆碱能、谷氨酸能和GABA能细胞交织在一起，都会向海马发送信息。不同类型的细胞可能改变不同的网络活动，因此团队把操控聚焦到胆碱能群体。关联还不足以说明这群细胞是否影响任务表现。团队在另一组小鼠中选择性消融内侧隔区胆碱能细胞，隔区标记大幅减少，邻近纹状体的胆碱能细胞标记保持相近。

没有采用前面的癫痫造模，这些小鼠的两个物体任务辨别指标仍然下降。失去这一群体本身，就足以产生相似的任务困难，使研究从病理并存走向细胞功能的直接检验。

原论文图 3移除细胞，任务表现也随之下降

04 / 剩余的细胞，仍能支持表现改善

剩余的细胞，仍能支持表现改善

细胞标记减少以后，剩余细胞能否发挥作用？在慢性海人酸模型中，增强隔区胆碱能细胞活动，两种物体任务的辨别指标都比模型状态提高，与基线比较未见显著差异。

这里的改善体现为已有神经群体活动增强后的任务变化，并不是重新长出了已经缺失的细胞。结果让研究进一步检验，这种变化能否在另一种癫痫模型中出现。

原论文图 4剩余的细胞，仍能支持表现改善

05 / 另一种模型里，改善也有任务差别

另一种模型里，改善也有任务差别

在海马点燃模型中，研究改用快速激活，在行为测试期间增强同类细胞活动。物体位置任务表现改善，与基线相近；新物体识别指标同样提高，而且高于基线。两种任务的变化并非完全一致。

两种模型、不同时间尺度的激活，都让任务表现向更高的辨别指标移动。共同方向支持隔区胆碱能细胞参与这些行为，但任务之间的幅度差异也提示，识别偏好包含不止一个过程。

原论文图 5另一种模型里，改善也有任务差别

06 / 海马乙酰胆碱，为连接补上功能证据

海马乙酰胆碱，为连接补上功能证据

独立的传感器记录显示，激活内侧隔区胆碱能细胞时，背侧海马的乙酰胆碱相关荧光升高。它与模型中乙酰胆碱降低的观察呼应，把细胞群活动与远端递质变化联系起来。

这条连接提供了机制候选：乙酰胆碱可能参与改善任务表现。研究尚未通过阻断某类海马受体来检验这一步，也未直接追踪记忆改善中的突触可塑性或网络振荡变化。

原论文图 6海马乙酰胆碱，为连接补上功能证据