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异常动作出现时,纹状体D1细胞群怎样变化?

Frontiers in aging neuroscience · 2022-02-03

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Frontiers in aging neuroscience · 研究前沿

异常动作出现时,纹状体D1细胞群怎样变化?

大鼠异动症模型中,D1相关群体钙信号与异常动作相伴。降低其活动可减少部分动作,较长时间调节延后发生并缩短持续,最高评分未显著改变。

原论文Figure 1I单一合并荧光视野局部:纹状体D1相关标记与c-Fos活动标记

异常动作发生的一刻,脑内哪些细胞也在改变活动?2022年2月3日发表于 Frontiers in Aging Neuroscience 的研究,在左旋多巴诱发异动症的大鼠模型中,追踪纹状体内表达D1多巴胺受体的细胞群。研究从活动标记走向实时钙信号,再比较降低群体活动后的行为。得到的图景并不是所有动作同时消失,而是不同动作类型、发作时间和最高强度,呈现出不同变化。

关键发现

纹状体D1相关群体活动与异动动作时间相伴;降低活动减少部分异常动作,较长时程调节延后异动并减少持续时间与总评分,但最高评分未显著改变。

阅读目录 · 6个部分

严重程度,与活跃细胞数量相伴

在已有明显多巴胺去神经支配、并出现异动症的大鼠中,左旋多巴作用后纹状体c-Fos活动标记增加。活跃细胞数量与异常不自主动作总评分相关,病变面积本身在这批动物中则未与评分显著相关。这批大鼠的去神经支配已经较为严重,比较关注的是相近病变背景中的行为差别。活动标记由此提供了与病变范围不同的信息,连接细胞当前状态与异常动作。

共标记进一步显示,约三分之二的活跃细胞带有D1相关标记;反过来看,约三成D1标记细胞出现活动标记。前者说明活跃群体的组成,后者说明D1群体被招募的比例,两种视角共同将研究聚焦到D1相关细胞。

这不是所有纹状体细胞的整齐同步变化。未共标记的活跃细胞仍存在,D1群体内部也有未出现活动标记的成员,提示异动相关网络包含更丰富的参与者。

原论文图 1严重程度,与活跃细胞数量相伴
严重程度,与活跃细胞数量相伴
Figure 1:纹状体活动标记数量与异动总评分相关;D1相关细胞构成活跃群体的重要部分,但并非全部细胞都被同样招募。
来源:Gao S et al. · Frontiers in aging neuroscience · CC BY
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实时记录,把群体活动对齐每次异常动作

研究随后比较正常对照、未发生异动与发生异动的大鼠。左旋多巴作用后,异动组D1相关群体荧光信号在受测频段的功率较高,说明信号随时间的波动更强。这里记录的是钙相关群体变化。

将每次异常动作的开始时刻排在一起,群体钙信号出现相应峰值;不依赖钙变化的参考信号没有同样的动作相关变化。这使活动与具体行为时刻的联系,比一次性的活动标记更清楚。

群体峰值反映许多细胞汇总后的活动,尚未显示每个细胞怎样分工。动作开始附近的升高,也没有直接回答信号由谁驱动、是否会提前决定下一次动作。

原论文图 2实时记录,把群体活动对齐每次异常动作
实时记录,把群体活动对齐每次异常动作
Figure 2:异动组D1群体钙信号波动较强,并在异常动作开始附近出现峰值;参考信号没有对应变化。
来源:Gao S et al. · Frontiers in aging neuroscience · CC BY
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降低活动,部分动作减少,口舌表现未显著改变

当大鼠已出现明显异动时,短时降低纹状体D1相关群体活动,异常移动、躯干动作及总评分下降。肢体评分的降低更局限于个别观察时段,口舌相关动作则没有显著改变。

不同表现并不整齐地一起下降,停止抑制后,评分也逐渐接近先前水平。这组结果将D1群体活动与部分异动表现连接起来,同时保留了不同动作可能依赖不同调节条件的线索。

原论文图 3降低活动,部分动作减少,口舌表现未显著改变
降低活动,部分动作减少,口舌表现未显著改变
Figure 3:短时降低D1相关群体活动减少总评分及部分异常动作,口舌评分未显著改变,停止后作用趋于减弱。
来源:Gao S et al. · Frontiers in aging neuroscience · CC BY
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直接通路中的细胞,仍嵌在多来源网络中

解剖追踪显示,这群纹状体细胞接受皮层、丘脑以及黑质致密部等来源的输入,并向内侧苍白球、黑质网状部等基底节输出区域发出纤维。外侧苍白球相关纤维相对稀少,与直接通路的分布特征一致。

D1受体身份说明细胞如何接收多巴胺相关信号,输入分布则提示它们同时整合其他来源。异动时群体活动为何变强,因而可能涉及多处联系的变化;这项研究没有逐一确定各个输入对异动的贡献。

原论文图 4直接通路中的细胞,仍嵌在多来源网络中
直接通路中的细胞,仍嵌在多来源网络中
Figure 4:D1相关纹状体细胞接受多脑区输入,并呈现基底节直接通路相关输出分布;图示为解剖联系。
来源:Gao S et al. · Frontiers in aging neuroscience · CC BY
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较长时间调节,更多改变发生时刻与持续长度

在左旋多巴作用前降低D1相关群体活动,异动出现较晚,持续时间较短,总评分也较低。但最高异动评分没有显著改变,表明影响并非把全过程中的每一刻都同等压低。

这与短时抑制已经出现的动作形成互补:一种观察即时变化,一种观察后续整段过程。把发生、持续和峰值分开,才能看到行为改善具体出现在哪里,也能避免用一个总评分掩盖仍然存在的高峰。

原论文图 5较长时间调节,更多改变发生时刻与持续长度
较长时间调节,更多改变发生时刻与持续长度
Figure 5:较长时程抑制延后异动发生,减少持续时间和总评分,最高评分未显著改变。
来源:Gao S et al. · Frontiers in aging neuroscience · CC BY
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异常动作的时间结构,帮助细化回路问题

这项大鼠模型研究,将D1相关群体的过强活动与部分异动表现建立了功能联系。实时群体信号显示动作附近的变化,活动降低后的行为结果则进一步揭示细胞群的贡献。

哪些输入形成异常活动、口舌动作为何反应不同,以及减少异动时正常运动能力如何变化,仍需继续研究。现有发现把一个笼统的过度活动问题,分解成细胞身份、动作类型和时间过程,提供了更具体的理解。

论文信息

Gao S, Gao R, Yao L, Feng J, Liu W, Zhou Y, Zhang Q, Wang Y, Liu J.
Striatal D1 Dopamine Neuronal Population Dynamics in a Rat Model of Levodopa-Induced Dyskinesia
Frontiers in aging neuroscience · 2022-02-03
DOI: 10.3389/fnagi.2022.783893