高敏与回避一起出现,为何一条丘脑通路只改变其中一种?
硝酸甘油模型雄鼠中,后部丘脑室旁核—中央杏仁核相关细胞参与机械高敏,而所测焦虑样行为有不同的细胞依赖。
机械刺激更容易引起反应,开放区域也更少探索:两种变化可以在同一个疼痛模型里出现。但它们是否由同一条神经通路推动?发表于The Journal of Headache and Pain的一项研究使用反复硝酸甘油(NTG)处理的雄鼠,追踪后部丘脑室旁核(pPVT)通向中央杏仁核(CeA)的路线。结果出现了一个鲜明差别:抑制较广泛CeA GABA细胞,机械高敏与部分焦虑样指标都改善;把操作缩小到丘脑输入相关群体,机械反应改善了,焦虑样指标却没有显著改变。
抑制pPVT谷氨酸细胞、CeA投射相关pPVT细胞或接收pPVT输入的CeA GABA细胞,均改善后足及眶周机械高敏,所测焦虑样指标未显著改善。
阅读目录 · 6个部分
敏感与探索变化,并不覆盖每项指标
反复NTG处理后,雄鼠后足与眶周机械阈值下降。旷场中心进入次数减少,中心停留时间却没有显著变化;高架十字迷宫开放臂停留与进入减少,尾悬不动没有显著增加。感觉高敏与部分焦虑样变化同时出现,另一些指标保持相近。
PVT本来就具有较高基础活动,研究因此用带时间窗的活动标记比较模型与对照。pPVT中被标记的细胞更多,提示所选时间内更多细胞被募集。这个位于丘脑中线、参与觉醒和显著信息处理的区域,成为追踪模型机械高敏的起点。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗
降低pPVT活动,机械高敏得到改善
标记显示pPVT以Vglut2谷氨酸细胞为主。模型建立后降低这一群体活动,后足与眶周机械阈值提高,所测旷场和高架十字迷宫指标却没有显著改善。细胞活动减少带来的效应集中在机械反应上,并没有随之改变全部伴随行为。
这样的结果使问题进一步缩小。pPVT参与高敏,但它有许多输出;同一个区域的活动,可能通过不同目的地影响不同功能。研究下一步沿轴突和接收细胞寻找候选出口,看看模型中的活动变化到底突出在哪个下游区域。
机械测试覆盖眶周与后足,两处阈值都随抑制提高,显示作用不只局限于头面部的一个测点。与此同时,动物在开放空间中的选择没有显著恢复;相同干预对这些并存表现的不同影响,让感觉与探索之间的区别更加清楚。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗
CeA的外侧与包膜区域更突出
pPVT输出抵达伏隔核、终纹床核、前连合后肢间质核以及基底外侧和中央杏仁核。活动标记比较中,CeA增加,其他所测区域没有显著增加。进一步拆分CeA,包膜部CeC与外侧部CeL达到显著,内侧部CeM没有同样变化。
从模型中被活动标记的pPVT细胞追踪,CeC与CeL中的末梢荧光更强;整个CeA合并比较只呈未达显著的增加趋势,CeM也未显著改变。细分区域后,连接与活动的线索集中在相同两处,因而把研究带向pPVT—CeA路线。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗
较广泛抑制CeA,影响两类行为
CeA主要由GABA能细胞构成。模型建立后抑制其较广泛VGAT标记群体,后足和眶周阈值提高;旷场中心停留及进入次数增加,高架十字迷宫开放臂停留也增加。开放臂进入次数的增加趋势未达到显著。较广泛CeA群体调节,让感觉和部分探索指标一起变化。
这与pPVT抑制后的结果不同。CeA接收多种输入,也包含不同细胞群,因此“抑制一个脑区的主要细胞”和“抑制与某条输入相关的细胞”可能产生不同结果。接下来的实验把操作范围限定到丘脑与杏仁核的联系上。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗
刺激丘脑末梢,GABA群体钙信号升高
CeA局部抑制性网络较复杂,仅看输入来自谷氨酸细胞,还不足以预测整个GABA群体的活动方向。研究在CeA刺激pPVT来源末梢,并记录GABA细胞钙信号,观察到随刺激升高的响应及更大曲线下面积。丘脑输入能够募集这组下游细胞。
解剖追踪找到路线,功能响应显示信号能够影响接收区域。两类证据结合后,研究便能进一步比较这条路线两端的行为贡献:选择投向CeA的pPVT细胞,或者选择接收pPVT输入的CeA GABA细胞。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗
缩小到这条联系,机械效应保留下来
模型中,抑制投向CeA的pPVT谷氨酸相关细胞,改善后足和眶周机械高敏,旷场与十字迷宫指标没有显著变化。抑制接收pPVT输入的CeA GABA细胞,得到相似分离:机械阈值提高,所测焦虑样指标仍未显著改善。路线两端的操作给出一致方向。
在这项雄鼠NTG研究中,感觉高敏与回避共同出现,却具有不同的细胞依赖。较广泛CeA抑制影响两类指标,丘脑输入相关群体的作用更偏向机械反应。这说明理解一个疼痛模型,既要看哪些脑区活跃,也要看在这些区域中,哪些输入与细胞真正共同承担某项行为。
来源:Na W et al. · The journal of headache and pain · CC BY-NC-ND
查看原图与英文图注 ↗