机械与热敏感，伴随刺激相关回避

高脂饮食20周后，小鼠体重和肝脂肪增加，机械阈值下降、热缩足潜伏期缩短，并回避与机械刺激配对的区域。所测自主运动能力未显著改变。高敏不仅体现在缩足，也影响了后来对刺激相关环境的选择。

机械刺激后的c-Fos比较中，PVT变化尤其突出，初级体感皮层S1与腹后丘脑VP也出现变化，其余所测区域未显著改变。PVT活动标记大多与CaMKII共标记，研究因而聚焦其谷氨酸相关细胞。

原论文图 1高脂饮食后的敏感与脑区活动

降低PVT活动，高敏与回避一起减轻

肥胖模型的PVT细胞在相同电流下放电更多，机械刺激诱发的群体钙响应也更强。抑制这群细胞后，机械阈值与热潜伏期提高，刺激配对回避减少。细胞活动既显示变化，也对模型行为具有功能贡献。

在正常饮食小鼠中增强PVT群体，则降低机械与热阈值、增加位置回避。正常背景激活与肥胖背景抑制，分别说明该群体能诱发类似变化，也参与高敏背景中的行为表达。

原论文图 2PVT活动与双向调节

从人体血浆，追到小鼠丘脑

人体血浆蛋白组比较中，每组10名肥胖参与者与健康对照，PPBP/CXCL7成为升高的候选分子。研究随后在小鼠模型发现血浆CXCL7升高，PVT谷氨酸相关细胞中的蛋白和mRNA也增加。人体样本提出线索，局部功能由小鼠实验继续检验。

PVT还出现IBA1标记细胞增加、分支减少和缩短，以及GPX4蛋白升高。免疫相关细胞形态与神经元分子状态同时改变，使CXCL7进入一个具体的局部环境，而不只是血液中的差异指标。

原论文图 4PVT的CXCL7与局部细胞状态

增加CXCL7，正常小鼠也出现高敏

向正常小鼠脑室给予CXCL7，或直接给予PVT，机械阈值与热潜伏期下降，位置回避增加。PVT局部处理还增加c-Fos及切片诱发放电。这个候选分子不只伴随模型存在，局部增加也能改变细胞及行为。

接下来需要找到接收这一信号的环节。模型PVT细胞的CXCR2表达增加，另一受体CXCR1却未显著变化。配体与受体的对应变化，把功能检验进一步落到PVT细胞中的受体上。

趋化因子常参与细胞间通讯，受体则决定哪些细胞能接收这类信号。在这里，两者的变化发生在一个具有感觉调节功能的丘脑群体中。将配体增加和受体减少分别检验，研究把一种免疫相关分子，从模型中的伴随指标带到了神经元响应的功能问题上。

原论文图 5CXCL7处理后的细胞与行为

减少CXCR2，神经元响应与行为一起改变

降低肥胖模型PVT细胞中的CXCR2，切片放电减少，机械诱发钙响应减弱，机械与热高敏及位置回避改善。受体水平改变与神经响应、行为变化形成同向联系，说明CXCR2参与模型中这组细胞的高响应状态。

这一结果把分子与丘脑活动接在一起，研究继续沿输出寻找下游：PVT的兴奋性活动，如何影响更远处与感觉和回避有关的细胞？

原论文图 6CXCR2降低后的PVT与行为

PVT的兴奋性信号，抵达BLA

追踪与突触记录显示，PVT向BLA谷氨酸相关细胞提供直接兴奋性输入。肥胖模型BLA放电和机械诱发钙也增强。抑制PVT群体后，下游BLA响应减弱，抑制BLA群体也改善高敏与回避。

再限定到BLA投射相关PVT细胞，或在BLA处抑制PVT末梢，两种操作都改善机械、热及位置指标。区域联系因此有了路线层面的功能支持，丘脑输入与杏仁核响应共同参与模型表现。

原论文图 9PVT—BLA路线的功能调节

CXCR2变化，延伸到下游回路

PVT CXCR2降低后，BLA放电及刺激诱发钙减弱；仅在BLA投射相关PVT细胞中降低受体，也提高机械阈值和热潜伏期，减少回避。分子操作在明确输出群体中依然改变行为。

在20周高脂饮食模型中，敏感变化因此有了中枢解释：趋化因子相关状态、丘脑兴奋性与杏仁核输入相互联系。体重之外，细胞接收分子信号的方式，也参与了动物怎样响应刺激。

原论文图 10路线相关CXCR2降低的结果