痛敏时，皮层两类细胞没有一起变得更活跃
神经损伤后，前扣带皮层的平均活动升高，背后却有细胞差别。小鼠研究发现，锥体细胞放电增加，中间神经元群体平均值未显著改变；个体响应又比平均值更丰富。
疼痛敏感增强时，大脑皮层更活跃，常常是一种直观解释。但“更活跃”的究竟是哪类细胞？负责兴奋与抑制的群体，会一起提高活动吗？2022年1月29日发表于 Molecular Brain 的研究，在雄性小鼠前扣带皮层ACC中追踪这一问题。研究发现，神经损伤模型的平均放电升高，主要体现在归为锥体细胞的群体；中间神经元的平均放电没有显著增加。进一步的输入刺激比较，还呈现出同一群体内部既有增加、降低，也有保持稳定的细胞，让痛敏中的皮层变化显得更有层次。
组织活动标记与活体放电两类证据共同指向，神经损伤后的ACC锥体细胞活动增强，而中间神经元群体平均值未同步升高。增强相关丘脑输入后，机械敏感增加，锥体细胞平均放电也进一步提高。
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平均活动升高，里面可能藏着不同变化
ACC参与疼痛相关信息的加工。局部网络中，兴奋性锥体细胞和抑制性中间神经元相互联系，共同影响输出。神经损伤小鼠出现机械缩足阈值下降、热缩足潜伏期缩短，刷拭足底诱发的反应评分也增加，提示多种刺激相关敏感增强。
过去研究已经注意到慢性疼痛中的皮层兴奋变化，但抑制性群体是否同步调整，仍有不同观察。把两类细胞分别放回活体状态中比较，有助于看清“皮层过度活跃”背后的细胞组成。
FOS增加，主要出现在锥体相关标记中
研究首先比较ACC中的FOS活动相关标记。神经损伤后，与CaMKII标记重叠的FOS阳性细胞更多；与GAD67抑制性标记重叠的细胞数量，则未显著改变。整体活动增强，由此显露出两类细胞不同的参与面貌。
FOS反映一段时间内的活动相关变化，细胞标记则提供群体身份线索。两者重叠能显示哪些群体更常带有活动信号，却没有直接给出每一秒钟的放电频率。研究随后加入活体记录，观察这份差别是否也体现在神经元的电活动中。两种观测方式各有时间尺度，也提供了互相补充的观察角度。
来源：Zhu DY et al. · Molecular brain · CC BY
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锥体群体更活跃，中间神经元平均值未显著改变
在清醒小鼠的ACC记录中，神经损伤组神经单元的总体平均放电频率升高。进一步依据放电特征归类后，升高主要落在推定锥体细胞群；推定中间神经元群的平均值没有显著变化。组织标记与电活动因此给出了相互呼应的结果。
这里的平均值描述群体，电特征归类也存在识别边界。该比较每组来自三只小鼠，记录到的多个细胞不能替代更多独立动物。它支持特定条件下的细胞差别，后续仍需要更细的亚型识别与更广泛重复。
来源：Zhu DY et al. · Molecular brain · CC BY
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丘脑输入改变，机械敏感和锥体放电继续增加
研究还增强了来自丘脑背内侧核MD、进入ACC的相关输入。随后，未损伤对照与神经损伤组的机械阈值都降低，锥体细胞平均放电都增加；两组中间神经元的平均放电仍未显著改变。输入变化因此能够牵动行为，并再次显现群体差别。
作者将这种后续增强联系到可塑性样变化。这里直接看到的是输入刺激后的放电与行为，尚未逐一锁定是哪一种突触改变，或是哪一类锥体细胞对痛敏最关键。输入、细胞活动与行为之间的联系，有了更具体但仍待展开的证据。
来源：Zhu DY et al. · Molecular brain · CC BY
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群体平均未变，单个细胞仍可以改变
输入增强后，对照组中间神经元约30%放电增加、32%降低；损伤组中，两种方向各占约28%。方向不同的细胞同时存在，使群体平均值可以保持接近。锥体群体也并非全部增强，仍有放电降低和未明显变化的细胞。
这一细节为标题中的“中间神经元未同步增强”补上了层次。它描述群体平均，保留了局部细胞的多样性。慢性疼痛相关网络怎样调整，可能同时涉及活动高低、时间组织，以及不同亚型之间的配合。
兴奋与抑制的关系，需要看到具体细胞
这项雄性小鼠研究提示，ACC活动增强有细胞组成上的偏重，兴奋性群体与抑制性群体并未同步提高平均放电。它记录的是群体活动，未直接测得全部兴奋、抑制突触电流的比值，也尚未证明中间神经元与痛觉无关。
哪些抑制性亚型在不同病程参与、瞬时响应怎样区别于持续活动，以及能否通过针对性调节改善痛敏，仍是后续问题。研究提供了理解皮层敏感化的一幅细胞画像，尚未建立人类慢性疼痛的治疗效果。