轻轻碰一下，就急忙缩脚；面对可以探索的空间，也更愿意待在边缘。神经损伤后的疼痛与情绪变化，常常像两个彼此牵动的齿轮：一个转起来，另一个也跟着转。伤害从身体传来，大脑是否会在反复响应中，形成让不适继续盘旋的回路？2024年1月3日发表于 Nature Neuroscience 的研究，在小鼠前扣带皮层与腹侧被盖区之间找到了一条往返联系。它的特别之处，是两次“踩刹车”接在一起，反而能把整套系统推向越来越敏感的状态。

01 / 持续状态

疼痛留下来时，两个脑区的活动走向不同

研究从神经损伤小鼠开始。撤足所需的触压力变小，意味着轻刺激也更容易引发反应；到损伤后六周，动物在开放空间与高架迷宫中的探索也发生改变。团队由此追问：长期痛敏与这些情绪相关行为，是否有一份共同的脑内背景？

前扣带皮层（ACC）通向腹侧被盖区（VTA）的兴奋性细胞，在六周时自发放电增多，一周时的比较却未见显著差异。另一边，VTA多巴胺细胞的放电减少，伏隔核中的多巴胺释放也降低。同一个损伤背景下，一条皮层输出更活跃，一套多巴胺信号更安静，提示变化并非全脑一起升高。

原论文图 1疼痛留下来时，两个脑区的活动走向不同

02 / 回传信号

多巴胺回到皮层，给输出加上一道约束

多巴胺并不只是从VTA出发、一路向前。研究发现，VTA多巴胺细胞还能把信号送回ACC，并联系到原先通向VTA的那群兴奋性细胞。两条方向相反的路线，在这里接上了头：从皮层出发的信息，有机会再回到自己的起点。

这种回传具有抑制作用。多巴胺让被记录的ACC投射细胞放电减少，D2受体相关药理阻断则干扰这一效应。在神经损伤小鼠中，ACC接收到的多巴胺释放减少；增强当地多巴胺末梢活动，可以提高撤足阈值、改变开放场探索，并产生与干预配对场景的偏好。正常小鼠中，压低这份回传则出现相反方向的感觉与回避变化。

原论文图 2多巴胺回到皮层，给输出加上一道约束

03 / 反馈逻辑

两次抑制，为什么会让循环越来越强？

关键在于两道刹车踩在谁身上。ACC的兴奋性输出先招募VTA局部的GABA抑制性细胞，后者压低多巴胺细胞的活动；多巴胺细胞原本又会约束那群ACC输出细胞。于是，皮层输出越强，多巴胺回传越弱；回传越弱，皮层输出受到的约束又越少。

这就是正反馈的含义：一个变化经过一圈传递后，回过头来加强自己。连接示踪与细胞记录支持这些环节确实相互接续；在清醒动物中，抑制VTA多巴胺末梢还能提高相关ACC细胞的钙信号。把环内多巴胺末梢重新激活，则能减轻神经损伤模型中的感觉与回避表现。循环因此既有连接依据，也有功能与行为层面的响应。

原论文图 3两次抑制，为什么会让循环越来越强？

04 / 状态延续

反复推动循环，变化可以留下更久

如果这条回路只是跟着疼痛走，改变它也许只会带来短暂响应。团队进一步在正常小鼠中反复增强ACC通向VTA的输出，或反复压低VTA送回ACC的多巴胺联系。两种做法从不同位置推动同一个循环，之后都能看到撤足阈值降低与探索行为改变。

更有意思的是，反复干预结束后，部分变化仍能维持数周，相关细胞的自发放电也呈现持续改变。短暂输入能够留下较长的状态影响，使这条回路与疼痛的持续性联系得更紧。不过，这份结果来自特定小鼠干预条件，持续数周的行为与电活动变化，仍有别于所有痛觉记忆永久固定。

原论文图 4反复推动循环，变化可以留下更久

05 / 打断循环

外周处理之后，大脑里的敏感还在延续

神经损伤模型中，持续增强ACC的多巴胺回传，或抑制ACC送往VTA的输出，都能改善机械痛敏。研究还设置了一个特别的情境：解除原来的神经结扎后，小鼠的撤足阈值仍未马上回到假手术水平。这让外周处理与脑内持续状态，有了分别观察的机会。

在这一情境下，重复进行两周的环路干预后，即使停止干预，阈值改善仍可延续到后续观察时点；三周后的开放场与高架迷宫行为也朝改善方向变化。图中的阈值提升并非所有指标都完整恢复到假手术水平，却显示脑内反馈有一定可塑性：长期敏感形成之后，这套循环仍能够被调节。

原论文图 5外周处理之后，大脑里的敏感还在延续

06 / 作用位置

同一种受体，所在的位置改变了干预方向

D2受体相关结果又给这套循环补上一个有趣细节。在ACC局部使用D2受体激动剂，可以压低相关皮层细胞的放电，并改善神经损伤小鼠的感觉与探索表现；在VTA局部使用D2受体拮抗剂，则能提高多巴胺细胞的放电，同样让行为结果朝改善方向变化。

看起来方向相反的药理操作，因发生在不同环节，可能把同一个反馈循环向减弱方向推动。研究还在解除结扎后的模型中观察到，VTA局部重复干预的部分收益延续到停用之后。这些脑区局部、动物模型中的结果，为定位环路的可调节节点提供了线索；将它们转化为面向人的治疗，仍需要剂量、作用位置与长期效果等进一步证据。

原论文图 6同一种受体，所在的位置改变了干预方向