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回到疼痛发生过的地方,雄鼠再次变得敏感

Nature communications · 2025-04-17

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Nature communications · 研究前沿

回到疼痛发生过的地方,雄鼠再次变得敏感

环境关联的痛敏涉及海马、游离睾酮及下丘脑—中脑联系;雌鼠在自然情境下未见同样变化,直接激活回路却也能增强敏感度。

根据论文主题制作的 AI 科学概念插画

疼痛已经过去,再回到它发生过的地方,身体会不会重新变得敏感?2025 年发表于 Nature Communications 的小鼠研究,观察到一种与环境关联的反应:雄鼠回到先前伴随腹部不适的场景后,后足对机械和热刺激更敏感,雌鼠却没有同样的明显变化。研究沿着这份差别,追踪海马、游离睾酮和下丘脑通向中脑的联系,把环境线索与感觉反应之间的关系展开到具体细胞。

关键发现

受测情境痛敏伴随雄鼠 mPOA 兴奋性细胞活动和游离睾酮增加;降低这些细胞的雄激素受体表达或削弱通向 vlPAG 的联系,能减轻情境相关敏感。

阅读目录 · 7个部分

第一次反应相近,第二天出现差别

研究让小鼠在一个特定场景中经历腹部刺激。最初,雌雄小鼠的扭体和腹部收缩反应相近。第二天回到相同环境,雄鼠的机械撤足阈值和热刺激撤足等待时间降低;换到另一环境,或者观察雌鼠,则没有同样的明显变化。

雄鼠的这份敏感持续数天,相关声音线索也能引出类似方向。它不是环境单独使所有动物更敏感,而与先前经历及重新出现的线索组合有关;受测焦虑样行为没有明显变化。

原论文图 1第一次反应相近,第二天出现差别
第一次反应相近,第二天出现差别
原论文 Figure 1:最初腹部反应、相同或不同环境中的机械和热反应,以及声音线索条件。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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同一场景,招募出不同的群体响应

内侧视前区(mPOA)参与多种与激素状态有关的行为。雄鼠回到疼痛相关场景时,这里的兴奋性细胞群钙信号和在体放电增加,雌鼠没有同样的明显变化。早先腹部刺激引发的短暂活动增加则在两性中都出现,并在数小时内回落。

直接激活这群细胞,在不同环境中的雌雄小鼠都能增强敏感度,并引起位置回避。相反,抑制它们能减轻雄鼠的情境痛敏,对原本没有明显情境痛敏的雌鼠则未见显著作用。细胞具备推动敏感的能力,与自然场景是否招募它们,是两个层次。

原论文图 2同一场景,招募出不同的群体响应
同一场景,招募出不同的群体响应
原论文 Figure 2:mPOA 兴奋性群体的钙信号、在体放电及雌雄小鼠细胞激活和抑制结果。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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激素状态,改变环境响应的条件

雄鼠情境痛敏出现时,血中游离睾酮增加,与细胞活动的变化一样,随后逐渐回落。游离睾酮是不与血液蛋白结合的部分,能够参与受体信号;这份时间上的对应,让激素成为研究继续检验的线索。

降低雄鼠的睾酮水平,伴随情境痛敏减轻和 mPOA 活动下降;补充睾酮类似物后,敏感反应重新增强。接受相应补充的雌鼠,也出现机械敏感;仅去除卵巢则没有带来相同的情境变化。

原论文图 3激素状态,改变环境响应的条件
激素状态,改变环境响应的条件
原论文 Figure 3:游离睾酮的时间变化,以及不同激素状态下的情境相关感觉反应。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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环境的既往经历,也影响激素与细胞响应

背侧海马 CA1(dCA1)与环境信息处理有关。降低这里的突触传递后,雄鼠的情境相关机械和热敏感减轻,mPOA 放电及两种受测激素水平也降低。环境相关脑区的干预,与感觉、激素和下丘脑活动一起发生变化。

应激相关药理干预也降低机械敏感,同时降低皮质酮与游离睾酮。几条线索支持环境经历、应激和激素信号共同参与,不过海马到激素轴之间每一步怎样传递,仍属于研究提出的机制模型。

原论文图 4环境的既往经历,也影响激素与细胞响应
环境的既往经历,也影响激素与细胞响应
原论文 Figure 4:应激相关及 dCA1 干预后的感觉、mPOA 放电和激素读数。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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雄激素信号在 mPOA 找到细胞落点

mPOA 中的游离睾酮在雄鼠情境条件下增加。脑片实验里,部分受测浓度的睾酮类似物使兴奋性细胞更容易放电;它们接收的自发抑制性电流频率降低,自发兴奋性电流频率和幅度则未见显著变化。

进一步降低这群兴奋性细胞的雄激素受体表达,情境相关机械和热敏感减轻,在相同环境中的放电也降低。激素关联由此有了更具体的细胞支撑:它不仅出现在血中,也与受体和局部神经活动相连。

原论文图 5雄激素信号在 mPOA 找到细胞落点
雄激素信号在 mPOA 找到细胞落点
原论文 Figure 5:局部游离睾酮、细胞兴奋性、受体表达干预,以及情境相关感觉和活动变化。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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兴奋性输入,接到中脑抑制细胞

mPOA 的输出通向多个区域,其中腹外侧导水管周围灰质(vlPAG)的标记较多。接收输入的细胞以 GABA 群体为主,也包括谷氨酸能细胞;脑片记录确认 mPOA 末梢能使 vlPAG GABA 细胞出现兴奋性突触响应。

抑制通向 vlPAG 的投射细胞或 mPOA 在这里的末梢,减轻雄鼠的情境痛敏。直接激活末梢则能在雌雄小鼠中增强敏感;两性的连接标记数量也相近。差别因而更多涉及回路怎样被调动,而不只是某一性别有没有这条联系。

原论文图 6兴奋性输入,接到中脑抑制细胞
兴奋性输入,接到中脑抑制细胞
原论文 Figure 6:mPOA 到 vlPAG 的连接与突触响应,以及投射细胞或末梢干预后的感觉行为。
来源:Zhang M et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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相同刺激,进入了不同的脑内状态

这项成年雌雄小鼠研究揭示,一次感觉经历之后,环境线索可以与激素状态和特定脑内联系共同影响后来对刺激的反应。最初的不适反应相近,后来回到同一地方却出现差别;痛敏的变化因此不仅取决于眼前刺激,也取决于这个场景正在招募怎样的细胞活动。

论文信息

Zhang M, Ni Z, Ma J, Liu A, Liu Y, Lou Q, Dong WY, Zhang Z, Li J, Cao P.
A neural circuit for sex-dependent conditioned pain hypersensitivity in mice
Nature communications · 2025-04-17
DOI: 10.1038/s41467-025-58851-x