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运动与催产素:应激小鼠的脑内连接

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2025-05-20

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PNAS · 研究前沿

运动与催产素:应激小鼠的脑内连接

四周应激期间的跑台运动,维持了下丘脑—伏隔核相关催产素响应。降低这群投射细胞的活动后,多项行为获益减弱,为运动与脑内适应之间增加了回路线索。

根据论文主题制作的 AI 科学概念插画

跑动的身体,怎样被大脑接住?运动牵动许多信号,催产素是其中一条值得追踪的线索。发表于PNAS的一项研究,让雄鼠在经历四周慢性束缚应激的同时进行跑台运动,再观察行为和脑内响应。研究发现,应激削弱了下丘脑室旁核(PVN)催产素细胞及其伏隔核(NAc)投射相关细胞的活动,运动则让这些响应得到维持。沿着这条联系调节细胞活动,多项行为指标也随之改变。身体的活动与脑内适应,由此在一群具体细胞上相遇。

关键发现

应激期间的运动与PVN—NAc相关催产素响应维持相伴。激活这些投射细胞改善应激相关行为,抑制它们削弱运动的多项获益;蔗糖偏好与不动行为并未在所有操作中同步变化。

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应激期间运动,几项行为得到保护

慢性应激后,小鼠对蔗糖的偏好下降,在悬尾和强迫游泳中的不动时间增加。同期运动让蔗糖偏好提高、两项不动时间减少,悬尾挣扎时间也增加。孔板中的探孔次数没有显著差异,说明所测探索行为没有随这些指标一起变化。

伏隔核与奖励和动机相关,也是追踪运动影响的一个入口。应激小鼠的伏隔核c-Fos活动标记减少,运动组得到改善。受体基因筛查随后把催产素受体推到前面,促使研究继续追踪这种神经肽在局部怎样响应。

原论文图 1行为、受体与局部催产素响应
行为、受体与局部催产素响应
原文图1:应激期间运动的行为指标、伏隔核受体分析,以及悬尾时的催产素传感器响应。
来源:Xia J et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · CC BY-NC-ND
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受体增多,催产素响应却变弱

应激组伏隔核中的催产素受体蛋白更多,但面对一次悬尾刺激,局部催产素传感器的响应反而较低。运动组的响应升高,受体表达也更接近对照。这两种读数走向不同,提示受体数量与配体响应需要放在一起理解。

研究者提出,受体增加可能是对催产素输入不足的代偿。这个解释把静态的受体表达,与当动物遇到刺激时释放信号的能力联系起来。运动相关变化,因此不只是受体表达的高低,还包含局部信号能否及时响应。

下丘脑里的催产素细胞,也在重新响应

PVN是脑内催产素投射的重要来源。慢性应激降低了这里的催产素染色强度,以及催产素细胞中的活动标记;运动让两者回升。催产素阳性细胞总数没有显著变化,变化主要落在表达和活动状态上。

面对悬尾刺激,这些细胞的钙响应在对照和运动组较强,在应激组减弱。群体活动与伏隔核中的局部递质响应相互呼应,为一条从下丘脑进入奖励相关区域的联系增添了动态信息。

原论文图 2PVN催产素细胞的表达与活动
PVN催产素细胞的表达与活动
原文图2:催产素染色、活动标记及刺激响应。阳性细胞数量未显著改变,表达强度和响应随应激与运动变化。
来源:Xia J et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · CC BY-NC-ND
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沿着去向,找到受运动影响的群体

研究进一步选中从PVN投向伏隔核的催产素相关细胞。这群细胞在应激后活动标记减少,悬尾时的钙响应也减弱;运动组则维持了较强响应。细胞的去向,使前面的局部信号变化有了一条可以继续检验的路线。

降低这群细胞活动,即使没有慢性应激,小鼠在悬尾和强迫游泳中的不动时间也会增加,悬尾挣扎减少。但蔗糖偏好与探孔次数未显著改变。同一群细胞对不同表现的影响有选择性,并没有带动所有行为一起改变。

原论文图 4投射相关细胞抑制后的行为
投射相关细胞抑制后的行为
原文图4:降低PVN—NAc相关催产素细胞活动后的行为。不动时间增加,蔗糖偏好和探孔次数未显著改变。
来源:Xia J et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · CC BY-NC-ND
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激活可以改善,抑制会削弱运动获益

在应激期间增强这些投射细胞的活动,提高了蔗糖偏好、减少了两项不动时间,也增加了挣扎和探孔指标。调节这群细胞,能够重现运动相关改善中的多个方向,说明它们不仅是应激和运动的旁观者。

反过来,在应激加运动的条件中降低它们的活动,多项运动获益减弱:不动时间增加,悬尾挣扎和探孔减少。蔗糖偏好则没有随抑制显著下降。运动带来的变化包含不同成分,这群投射细胞对其中一些成分尤其重要。

运动再加细胞激活,没有明显优于单独运动。不同干预能走向相似结果,叠加后却未必继续增加获益。这项比较让两者之间的功能关系,也有了更具体的尺度。

原论文图 5应激期间激活投射相关细胞
应激期间激活投射相关细胞
原文图5:应激期间增强投射相关催产素细胞活动,提高蔗糖偏好并改善多项行为指标。
来源:Xia J et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · CC BY-NC-ND
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运动的脑内适应,需要细胞间的联系

伏隔核还出现PKD1、ERK和CREB相关磷酸化变化。降低投射细胞活动,削弱了运动相关的PKD1和CREB变化。这些分子读数与细胞和行为结果相联系,让催产素信号怎样参与局部适应,成为后续可深入追踪的问题。

在这组雄鼠实验中,身体活动与脑内一条具体投射相遇:慢性应激改变细胞响应,运动维持它们的响应能力,调节这些细胞又改变部分行为。认识运动的作用,因而可以从笼统的“脑活动增加”,推进到特定细胞在特定背景下怎样参与适应。

原论文图 6运动中抑制投射细胞的结果
运动中抑制投射细胞的结果
原文图6:降低投射细胞活动,削弱运动对不动、悬尾挣扎和探索等指标的获益,并影响部分分子变化。
来源:Xia J et al. · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · CC BY-NC-ND
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论文信息

Xia J, Zou Y, Cui Y, Zhang S, Huo K, Liu W, Huang Z, Zhang Q, Qi Z, Liu W.
Physical exercise activates a PVN-NAc oxytocin circuit to relieve stress-induced depressive-like behaviors
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2025-05-20
DOI: 10.1073/pnas.2503675122