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攻击发生时,前额叶的一组抑制性细胞安静下来

iScience · 2023-08-25

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iScience · 研究前沿

攻击发生时,前额叶的一组抑制性细胞安静下来

雄鼠攻击同伴时,前边缘区GABA能群体活动下降。增强这组细胞及其通向外侧下丘脑的投射可减少攻击,食欲素相关细胞与受体信号也参与调节。

AI概念插画:白色与黑色实验小鼠平静相遇;非本研究实验照片

陌生雄鼠进入领地,有的小鼠会追逐攻击,有的并不主动攻击。前额叶如何参与这种差别?2023年8月25日发表于 iScience 的研究发现,攻击发生时,前边缘区(PL)的总体活动标记增加,一组GABA能细胞却呈现相反变化。沿着它们的输出追向外侧下丘脑(LH),研究者找到了一种能够限制攻击行为的皮层联系。

关键发现

增强PL的GABA能细胞或其LH末梢活动,可延迟攻击并减少攻击与追逐;抑制则产生相反方向的变化。LH食欲素细胞的活动标记和放电,以及食欲素受体药物实验,共同支持这一下游系统参与调节。

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总体标记上升,抑制性群体却走向另一边

研究把居住者雄鼠分为会主动攻击和不主动攻击两组。前者在攻击后,PL中带有c-Fos活动标记的细胞更多,兴奋性细胞中的共标也增加。但GABA能细胞中的c-Fos共标减少,提示同一个脑区内部并不只有一种活动方向。两组动物对与相遇经历配对的环境也有不同选择:攻击者更偏好该场所,不攻击者则回避。

动态记录显示,攻击者开始咬击时,PL的GABA能群体钙信号明显下降;不攻击组的对应记录未显著改变。脑片中,这组细胞的自发及电流引发放电也较低。不同层面的证据汇聚到一个现象:与攻击相伴的,并非整个前额叶一起安静。

原论文图 1攻击相关的细胞标记、钙信号和放电
攻击相关的细胞标记、钙信号和放电
图1比较攻击与不攻击雄鼠的PL活动标记、GABA能群体钙信号,以及脑片放电表现。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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攻击开始得更晚,追逐也减少

当研究者增强PL的GABA能细胞活动,原本具有攻击性的雄鼠首次攻击变晚,攻击次数和持续时间减少,追逐次数与持续时间也降低。化学遗传与光遗传干预都得到类似方向的结果,使这些细胞的作用超出了单纯的活动相关性。

行为变化还涉及与相遇经历配对的环境。激活这组细胞后,攻击者对相关场所的偏好减弱,呈现回避;而不攻击动物并没有因同样的激活进一步出现显著场所回避。已有的行为状态,影响了干预能够改变什么。

原论文图 2激活PL GABA能细胞减少攻击
激活PL GABA能细胞减少攻击
图2展示两种激活方式下,PL细胞活动标记和攻击潜伏期、攻击及追逐指标的变化。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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抑制活动,攻击反而增强

相反,减弱攻击者PL的GABA能细胞活动后,首次攻击更早,攻击和追逐的次数、持续时间都增加。与激活结果相互补充,这说明这组细胞在该行为环境下具有约束攻击的作用。

不过,场所偏好的变化没有完全照着攻击强度变化:在攻击者中,抑制后相关场所停留时间增加,标准化偏好评分却未进一步显著增强;不攻击动物的偏好评分则可以升高。一次攻击表现与对场所的后续选择,既相关又各有变化。

原论文图 3PL GABA能抑制与攻击增强
PL GABA能抑制与攻击增强
图3展示PL GABA能细胞被抑制后,攻击开始时间以及攻击、追逐次数和持续时间的变化。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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长程输出中,LH末梢能够改变行为

皮层抑制性细胞常被放在局部网络中理解:它们能调节附近兴奋性细胞的活动。这项研究追问的是另一种空间尺度——当抑制性细胞把信号送往较远脑区,会怎样影响行为?研究者因此既改变PL内的细胞活动,也分别考察不同下游位置的末梢,把脑区层面的作用逐步缩小到具体输出。

这组皮层细胞的纤维伸向多个区域,包括内囊、斜角带水平支核和LH。在本研究条件下,改变前两个位置的末梢活动未见明显攻击效应,LH末梢的干预则产生了清楚的双向变化。

增强LH末梢活动,攻击和追逐减少,LH中食欲素细胞的c-Fos共标比例下降;减弱末梢活动时,行为和标记向相反方向变化。由皮层通向下丘脑的抑制性联系,因而成为解释行为结果的具体下游线索。

原论文图 4LH投射末梢的双向作用
LH投射末梢的双向作用
图4比较LH末梢激活与抑制时的攻击行为,以及食欲素细胞的c-Fos共标比例。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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GABA传递与食欲素细胞放电相联系

荧光视野中,来自PL的纤维出现在LH食欲素细胞附近。脑片记录进一步发现,增强带有相应化学遗传受体的PL输入后,已确认的食欲素细胞放电下降;阻断GABA_A受体时,这种下降得到逆转。对照组没有出现相同变化。

这使GABA介导的抑制成为连接皮层输出与LH细胞活动的一种解释。食欲素系统本身还参与觉醒和动机,研究中的放电与行为发现,也把攻击放进了更广的状态调节背景。

原论文图 5食欲素细胞放电与GABA受体阻断
食欲素细胞放电与GABA受体阻断
图5展示PL纤维与食欲素细胞的荧光关系,以及改变输入活动和阻断GABA_A受体时的放电结果。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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受体药物也改变攻击和场所选择

在LH局部给予食欲素A后,雄鼠攻击更早、攻击和追逐更多,对相遇配对场所的偏好也增强。另一项实验中,全身阻断两类食欲素受体,攻击减少,场所偏好转为回避。这些药物结果支持食欲素信号参与行为调节。

研究由此揭示,前额叶里数量较少的抑制性细胞,也能通过长程输出影响雄鼠的社会攻击。现有结果来自白天测试的成年雄鼠;其中哪些细胞亚型承担关键作用,以及觉醒状态怎样参与这条联系,仍是理解该调节过程的具体问题。

原论文图 6食欲素受体信号与行为
食欲素受体信号与行为
图6比较局部食欲素A与全身食欲素受体拮抗处理后的攻击、追逐及条件性场所选择。
来源:Bai F et al. · iScience · CC BY-NC-ND
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论文信息

Bai F, Huang L, Deng J, Long Z, Hao X, Chen P, Wu G, Wen H, Deng Q, Bao X, Huang J, Yang M, Li D, Ren Y, Zhang M, Xiong Y, Li H.
Prelimbic area to lateral hypothalamus circuit drives social aggression
iScience · 2023-08-25
DOI: 10.1016/j.isci.2023.107718