想要奖励，还是摆脱不适？阿片强化的两种驱动力
药物相关行为的持续，既可能来自奖励，也可能来自摆脱戒断不适。小鼠研究将两种驱动力分别联系到腹侧被盖区与中央杏仁核的μ阿片受体相关群体。
一个行为为什么会被反复选择？有时，是因为它带来值得追求的结果；有时，则因为它暂时带走了难以忍受的不适。成瘾研究把这两种驱动力分别称为正强化与负强化。“负”在这里指不适的减少，而不是惩罚。2024年5月22日发表于 Nature 的研究，以芬太尼相关行为为线索，在小鼠脑内分辨出两组μ阿片受体相关细胞：腹侧被盖区的群体与奖励信号相连，中央杏仁核的群体则与戒断相关厌恶及摆脱厌恶的行为相连。相同受体，处在不同网络里，可以参与不同方向的动机形成。
腹侧被盖区与中央杏仁核的μ阿片受体相关群体，分别参与奖励与厌恶解除的驱动。受体所在的细胞和网络位置，帮助区分正强化与负强化的起点。
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同样是戒断，不同表现有不同线索
研究先比较依赖形成之后的戒断相关行为。小鼠出现跳跃和不动时间增加，但这些表现并不总是同步变化。研究者随后检查多个脑区的活动相关标记c-Fos，中央杏仁核在戒断条件下呈现出格外明显的增加，成为进一步追踪的重点。
减少中央杏仁核的μ阿片受体表达后，戒断相关跳跃显著减少，不动时间却没有显著改变。腹侧被盖区的相应受体减少，也没有消除这里观察到的戒断表现。这些差别将问题从“哪个脑区参与成瘾”，推进到“哪种细胞影响哪一部分行为”。
来源：Chaudun F et al. · Nature · CC BY
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把中央杏仁核里的相关细胞找出来
μ阿片受体的编码基因是Oprm1。研究将它与中央杏仁核常见的细胞标记放在一起比较，发现约69%的Prkcd标记细胞同时表达Oprm1，而Sst标记群体中这一比例约为11%。这两个比例的分母分别是各自标记群体，反映了受体在不同细胞类型中的分布差别。
研究还追踪到，这群受体相关细胞向终纹床核和外侧臂旁核发送投射。这样的解剖联系，把它们放进厌恶与身体感觉相关的网络中。具体由哪条输出承担哪种戒断或动机功能，还需要在后续研究中继续拆分。
来源：Chaudun F et al. · Nature · CC BY
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抑制一群细胞，另一群细胞变得更活跃
在腹侧被盖区，芬太尼作用伴随GABA能群体钙信号下降，以及多巴胺能群体信号上升。这符合去抑制的组织方式：原本施加抑制的细胞安静下来，其下游群体便可能释放出更强活动。伏隔核中的多巴胺传感器也记录到药物相关信号增加。
减少腹侧被盖区的μ阿片受体后，伏隔核中芬太尼诱发的信号明显减弱，研究报告降幅约为66%。这个结果把受体所在区域与下游多巴胺变化联系起来，同时留下了仍然存在的残余信号。群体钙活动与末梢区域的多巴胺信号来自不同层面的记录，共同补充了奖励相关网络的图景。
来源：Chaudun F et al. · Nature · CC BY
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戒断到来，中央杏仁核的活动升高
研究进一步聚焦中央杏仁核的μ阿片受体表达细胞。依赖小鼠发生戒断时，这群细胞的c-Fos共标增加，群体钙信号也出现短暂增强；未形成依赖的小鼠，没有出现同样的显著变化。受体标记让最初的脑区线索，进一步落到具体群体上。
把活动记录与行为时间对齐，研究发现钙信号上升与跳跃结束附近相联系，而不动期间的信号相对稳定。活动与行为的关系因此具有时间和表现上的选择性，也与前面“跳跃改变、不动时间未变”的结果相互呼应。
获得一个结果，与让不适暂时停止
仅有活动相关性，还不能解释这些群体怎样影响行为选择。研究发现，小鼠会学会通过行为来抑制腹侧被盖区的GABA能细胞，支持这种去抑制本身具有强化作用。另一边，激活中央杏仁核的μ阿片受体表达细胞带来空间回避，小鼠也会学会通过行为，让这种刺激暂时停止。
两类任务的共同点是行为会被保留下来，获得的结果却不同：一类与奖励相关，另一类来自厌恶刺激的解除。芬太尼还减少了两类任务中的相应操作行为，提示药物与这些群体作用存在功能联系；药物伴随的运动变化，也可能影响操作表现。
来源：Chaudun F et al. · Nature · CC BY
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相同受体，在不同网络里参与不同动机
把结果放在一起，研究呈现出两个可以区分的起点：腹侧被盖区的去抑制与奖励信号相连，中央杏仁核的受体相关群体则参与戒断相关厌恶及其解除所形成的驱动。正强化与负强化可能共同维持药物相关行为，但它们并不是同一个细胞群的简单正反两面。
这项小鼠研究将“为什么继续选择”拆成了更具体的神经问题。两类信号最终在哪里汇合，又如何参与从可控行为到强迫性行为的转变，仍有待研究。对不同驱动力加以区分，为理解成瘾提供了更细致的回路框架，也为未来干预研究提出了可以分别检验的问题。