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应激后调节左侧前额叶,改变后来的恐惧消退

Frontiers in behavioral neuroscience · 2021-12-20

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Frontiers in behavioral neuroscience · 研究前沿

应激后调节左侧前额叶,改变后来的恐惧消退

雄性大鼠研究发现,应激后的左侧IL活动增强可改善后续恐惧消退,焦虑样表现未显著改善;右侧条件没有出现同样的消退变化。

原论文Figure 1B左侧单一荧光组织视野局部:完整IL区域标记

危险已经不再跟随提示音,动物能否逐渐减少防御反应?这段消退学习,会受到先前应激经历影响。2021年12月20日发表于 Frontiers in Behavioral Neuroscience 的研究,在雄性大鼠应激之后、后续声音关联学习之前,增强前额叶下边缘区IL相关群体活动。左侧条件下,后来较难下降的冻结反应有所改善;右侧条件未出现同样变化。与此同时,焦虑样行为仍然存在,让学习与探索表现呈现出不同轨迹。

关键发现

应激后、后续恐惧学习前的左侧IL群体增强,降低应激大鼠消退后段及随后保持测试中的冻结;右侧比较未显著,左右调节均未显著改善受测焦虑样表现。

阅读目录 · 6个部分

焦虑样探索与恐惧消退,讲的是不同问题

在开放与封闭空间之间选择时,应激大鼠减少开放臂停留和进入次数。到了声音相关学习中,它们又出现另一种变化:当声音不再伴随不愉快事件,冻结反应仍保持较高,较难随消退学习下降。

前一种表现涉及探索空间的分配,后一种涉及已建立关联之后的行为更新。它们都与应激有关,却有不同的测试情境。研究把两者同时观察,是为了看前额叶调节究竟改变哪些表现。

消退也不等于从未学过声音与危险的联系。大鼠在安全背景中逐渐减少冻结,随后能否继续保持较低反应,又是另一个问题;研究因此将学习过程和后续保持分别比较。

调节发生在前面,学习测试发生在后面

本次群体活动增强安排在应激后的间隔期,后续才建立声音与不愉快事件的联系,再观察消退。因而研究看到的是此前的前额叶活动经历,怎样影响后来学习与更新反应。

目标是IL中带有CaMKII相关兴奋性标记的细胞群,研究分别设置左侧与右侧条件。这让行为结果既带有脑区范围,也带有时间顺序:应激已经发生,受测的声音关联学习尚未开始。

左侧条件下,后段冻结下降更明显

左侧IL增强没有显著改变声音关联的获得表现。到了消退学习后段,应激但未接受相应群体增强的大鼠仍保持较高冻结;接受左侧调节的应激组冻结下降更多,未应激组则未见显著的额外消退改善。

消退最开始的反应没有显示同样的改善,差异主要在后面区段显现。结果因此更指向安全背景下反应更新的进展,而不是从最开始就没有形成声音关联;曾经的防御反应仍然出现,只是随后更容易降低。

随后保持测试中,接受左侧调节的应激组冻结也低于应激对照。学习后段的下降因此延伸到了后来的测试,而不是仅在某一次活动增强当下出现的动作变化。

焦虑样探索却没有随之显著改善。应激相关的开放臂停留减少仍在,封闭臂进入次数也受应激影响。这一分离显示,消退表现的变化没有伴随所有探索指标一同恢复。

原论文图 2左侧条件下,后段冻结下降更明显
左侧条件下,后段冻结下降更明显
Figure 2:左侧IL相关群体增强改善应激组消退后段和保持测试中的冻结,未显著改变受测焦虑样探索;未应激组消退未见额外显著改善。
来源:Canto-de-Souza L et al. · Frontiers in behavioral neuroscience · CC BY
查看原图与英文图注 ↗

右侧条件中,没有重现同样的改善

在另一个右侧IL条件中,应激大鼠的开放臂停留、进入与封闭臂进入比较均未显著改变。声音关联获得、消退学习以及随后保持的组间差异,也都未达到显著。

左右条件因而呈现不同结果图景,提示前额叶位置值得更细地考虑。这次右侧比较只涉及应激动物,没有另外检验未应激动物;侧别的作用还带有群体与任务条件,尚需更直接的比较。

原论文图 3右侧条件中,没有重现同样的改善
右侧条件中,没有重现同样的改善
Figure 3:应激大鼠右侧IL相关群体增强后,焦虑样探索、关联获得、消退和保持比较均未显著改变。
来源:Canto-de-Souza L et al. · Frontiers in behavioral neuroscience · CC BY
查看原图与英文图注 ↗

改变了什么细胞过程,仍是开放问题

已有研究把应激后的前额叶活动减弱和IL谷氨酸变化,与后续行为联系起来。这次结果提供的是行为层面的支持:在应激后的早期改变左侧群体活动,后来更容易出现冻结下降。

相应的递质水平、树突结构或特定下游联系,是否因调节而改变,本次尚未直接确定。细胞活动增强可能影响网络可塑性,但从活动经历走到后来消退,需要哪些中间环节,仍有待解析。

同一次应激经历,可以留下不同轨迹

这项雄性大鼠研究将应激后的变化拆开来看:探索中的焦虑样表现仍在,后续恐惧消退却可以改善。前额叶参与的学习调节,并非总与广泛的焦虑样变化同步。

它提出的具体问题,是哪一侧、哪种群体活动经历,会改变后来面对安全线索时的反应更新。结果来自特定雄性动物和时间条件,雌性动物、其他应激情境以及更长时间的保持,都还需要各自检验。

论文信息

Canto-de-Souza L, Demetrovich PG, Plas S, Souza RR, Epperson J, Wahlstrom KL, Nunes-de-Souza RL, LaLumiere RT, Planeta CS, McIntyre CK.
Daily Optogenetic Stimulation of the Left Infralimbic Cortex Reverses Extinction Impairments in Male Rats Exposed to Single Prolonged Stress
Frontiers in behavioral neuroscience · 2021-12-20
DOI: 10.3389/fnbeh.2021.780326