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受挫之后不愿靠近,食欲素信号带来什么变化?

Neurobiology of stress · 2021-01-30

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Neurobiology of Stress · 研究前沿

受挫之后不愿靠近,食欲素信号带来什么变化?

食欲素常出现在觉醒和进食的故事里。一项小鼠研究将它带到社会压力之后:外侧缰核内的信号变化,伴随社交回避与探索行为的改变。

原论文图1f局部:社会压力后LHA食欲素标记与活动标记叠加荧光

经历反复社会压力后,一些小鼠变得不愿接近同伴,也更少探索开放区域。它们的大脑中,哪些信号参与了这种变化?2021年1月30日发表于 Neurobiology of Stress 的研究,把目光投向外侧下丘脑的食欲素细胞及外侧缰核。前者常与觉醒、动机联系在一起,后者则参与厌恶和奖赏相关加工。研究发现,两处相关细胞在社会受挫时都会变得活跃,而增强外侧缰核中的食欲素信号,能够改变受挫小鼠的社交回避及部分情绪相关行为。这份联系也让食欲素的作用有了更具体的脑区背景。

关键发现

外侧缰核内增强食欲素信号,可减轻受挫易感小鼠的社交回避;局部OxR2阻断则使部分负性行为指标加重。激活食欲素细胞或其在外侧缰核的末梢,还使开放区域探索增加,同时伴随运动活动变化。

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受挫的时刻,两处细胞都发出活动信号

研究先比较社会受挫与未受挫小鼠的活动标记。外侧下丘脑LHA的食欲素细胞、外侧缰核LHb的谷氨酸能细胞,以及LHb中表达食欲素受体OxR2的细胞,都有更高比例带上活动相关标记。两处脑区由此进入了同一个压力故事。

反应也有细胞类型差别:LHb中GAD2标记细胞的相应活动标记比例反而下降。OxR2与谷氨酸标记有部分重叠,也有不重叠的群体。脑区整体“活跃”背后,存在不同细胞参与程度的变化。

原论文图 1压力后的细胞活动与标记分布
压力后的细胞活动与标记分布
图1展示LHA、LHb中的活动标记及其与食欲素、谷氨酸、OxR2和GAD2的关系;共标记比例的分母各不相同。
来源:Wang D et al. · Neurobiology of stress · CC BY-NC-ND
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攻击发生时,钙信号迅速抬升

时间分辨的活动记录让线索更具体。攻击发生后,LHA食欲素细胞与LHb谷氨酸能细胞的群体钙信号都迅速上升。相应补充比较中,LHb的GAD2细胞未见同样的显著升高,与活动标记所呈现的细胞差异相呼应。

两类细胞对同一事件作出响应,为它们参与压力处理提供了依据。不过,共同响应并没有直接揭示信号怎样在两者之间传递。研究接着转向LHb中的食欲素信号,观察改变它之后,动物的行为会不会跟着变化。

原论文图 2社会受挫时的群体钙信号
社会受挫时的群体钙信号
图2展示两类细胞在攻击前后的钙信号变化。它们分别响应社会事件,记录结果本身不建立直接连接。
来源:Wang D et al. · Neurobiology of stress · CC BY-NC-ND
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增强局部食欲素信号,小鼠更愿意接近

反复受挫后,并非所有小鼠都出现相同反应。研究挑选表现出明显社交回避的易感小鼠,比较LHb内食欲素A信号增强后的变化。小鼠在互动区的社交比值提高,角落区的相应比值降低,显示它们对同伴出现的反应发生了改变。

互动区与角落区分别呈现了靠近和避开的侧面。研究比较同伴出现前后的区域停留,借助比值观察社交情境怎样改变选择。把两个区域放在一起,才能看到食欲素信号增强后,空间分配发生了怎样的转移。

这种改变并未伴随总行走距离的显著增加,互动区内行走距离也未显著变化。另两项行为比较中,小鼠悬尾与游泳时的不动比例降低。这些结果把局部食欲素信号与压力后的回避和应对行为联系起来,适用范围仍是这组易感雄性小鼠及所测指标。

原论文图 3食欲素A与社交、应对相关行为
食欲素A与社交、应对相关行为
图3显示互动区与角落区社交比值的改变,以及悬尾、游泳不动比例降低;总距离和互动区距离未显著改变。
来源:Wang D et al. · Neurobiology of stress · CC BY-NC-ND
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阻断OxR2后,哪些行为发生了反向变化

局部阻断OxR2之后,易感小鼠的角落区社交比值升高,悬尾与游泳时的不动比例也增加。互动区社交比值则没有出现显著变化。局部增强与受体阻断提供了方向相关的证据,但不同指标并未全部呈现整齐对称的结果。

这组小鼠的总行走距离同时下降,互动区与角落区的行走距离差异未达显著。运动变化与回避相关指标需要一起考虑,也让“信号怎样影响压力后的行为”成为比单一情绪标签更具体的问题。

原论文图 4OxR2阻断后的行为变化
OxR2阻断后的行为变化
图4显示角落区比值和不动比例增加,互动区比值未显著变化,并伴随总移动距离降低。
来源:Wang D et al. · Neurobiology of stress · CC BY-NC-ND
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细胞与末梢激活,让探索面貌改变

激活LHA食欲素细胞,或激活它们位于LHb的末梢,都让受挫小鼠更多进入高架迷宫的开放臂,停留时间也更长。在开放场地中,它们进入中心区的次数与中心停留时间增加,显示开放区域探索发生变化。

与此同时,小鼠的总移动时间也增加。因此,探索变化包含了运动活动这一层背景。这些激活比较直接覆盖的是迷宫和开放场地行为;社交与悬尾、游泳结果来自前面的局部药理比较,共同呈现食欲素相关调节的不同侧面。

原论文图 5食欲素细胞及LHb末梢激活后的探索
食欲素细胞及LHb末梢激活后的探索
图5显示开放臂、中心区探索增加,同时总移动时间增加。细胞胞体与LHb末梢是分开的激活比较。
来源:Wang D et al. · Neurobiology of stress · CC BY-NC-ND
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食欲素的意义,要放回具体脑区与状态

这项研究为食欲素参与社会压力后的行为调节提供了LHb层面的证据。LHA食欲素细胞与LHb谷氨酸能细胞之间的直接解剖联系、局部抑制性细胞如何参与,以及雌性动物中是否相同,仍有待补充。对于常被放在觉醒故事中的食欲素,结果提醒我们:同一信号在不同脑区、不同压力状态中,可以有更丰富的行为含义。

论文信息

Wang D, Li A, Dong K, Li H, Guo Y, Zhang X, Cai M, Li H, Zhao G, Yang Q.
Lateral hypothalamus orexinergic inputs to lateral habenula modulate maladaptation after social defeat stress
Neurobiology of stress · 2021-01-30
DOI: 10.1016/j.ynstr.2021.100298