从奖赏到戒断不适，一条抑制性输入变强了
小鼠初次吗啡经历招募的VTA细胞群，后来受到更强的杏仁核抑制性输入。研究把奖赏回路变化与戒断中的回避、焦虑样行为连接起来。
一种经历起初带来奖赏，停止之后却伴随不适，大脑里的变化发生在哪里？2021年10月12日发表于 Molecular Psychiatry 的小鼠研究，追踪了初次吗啡经历中活跃的腹侧被盖区（VTA）细胞群。它们没有在长期暴露后简单退出舞台，而是收到来自杏仁核中央核（CeA）的更强抑制性输入。曾参与奖赏的群体怎样被压力相关信号压低，成为理解戒断负性行为的一条具体路径。
长期吗啡暴露后，CeA中CRH相关输入对初次吗啡经历细胞群的抑制增强；调节该输入或群体活动可改变戒断相关行为，降低群体内CRHR1则改善部分行为指标，地点回避未显著改变。
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先找到那群与初次奖赏相连的细胞
研究没有把整个VTA视作一个整体，而是关注初次吗啡经历中活跃的细胞群，称为Mor-Ens，并与盐水经历相关群体比较。Mor-Ens与伏隔核的连接更丰富，其中相关细胞的多巴胺能标记比例也更高，但这个群体仍含不同类型的细胞。
增强Mor-Ens活动后，小鼠更愿意重复能够引出该活动的行为，伏隔核多巴胺传感信号也随之上升。多巴胺受体阻断会削弱这种重复行为。细胞群活动、下游信号和正强化的结果一起，确认了它与奖赏过程的联系。
来源：Jiang C et al. · Molecular psychiatry · CC BY
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经历反复暴露后，抑制性输入变强
长期吗啡暴露之后，相较于盐水经历相关群体，带有多巴胺能标记的Mor-Ens细胞收到更频繁、幅度更大的微小抑制性突触电流，而对应的兴奋性电流频率和幅度未见显著差别。奖赏相关群体的变化，在这一比较中主要体现为抑制性传递加强。
同一经历定义的群体内部也有差别：不带该多巴胺能标记的细胞，抑制性电流并未遵循相同变化。VTA的异质性因此直接进入故事，经历相关细胞的共同身份，并不意味着它们都以同一种方式改变。
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群体活动降低，与回避和焦虑样行为相连
降低Mor-Ens活动，小鼠更回避相关地点，在高架开放区域停留也更少；戒断背景下同样能看到这些变化。反过来，增强Mor-Ens活动，可减弱戒断相关地点回避、增加开放区域探索。
这些变化没有伴随显著的总体运动量或糖精偏好改变。居笼行为的综合分析也显示，增强该群体后，部分戒断小鼠的行为组合更接近中性群体。不同指标勾勒出负性行为的若干侧面，并非每一种戒断表现都同时消失。
来自杏仁核的压力相关输入
更强的抑制从哪里来？长期暴露后，投向VTA的CeA中CRH相关细胞显示更多活动标记，兴奋性输入和放电兴奋性也增强。与此同时，另一处压力相关区域BNST的对应活动标记也增加，PVN的受测比较则无显著变化。
降低CeA这类细胞在VTA的末梢活动，戒断相关地点回避减弱、开放区域探索增加；增强末梢活动，则可引起回避并减少开放区域停留，而运动量未显著改变。这让上游输入与负性行为建立了功能联系。
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压力输入，偏向了经历相关的奖赏群体
连接分析显示，与Mor-Ens相连的CeA细胞中，CRH相关细胞所占比例更高。功能记录则发现，增强该输入会提高Mor-Ens收到的抑制性电流频率，盐水经历群体的相同比较未达显著；这次短时比较中的电流幅度没有显著增加。
长期暴露又使这条输入引出的抑制性电流增强，配对脉冲反应也发生变化。奖赏与压力不再只是两套平行系统：一群曾与奖赏经历相连的细胞，恰好成为增强抑制的接收者。
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重新增强群体活动，改变逃离不适的动力
当CeA输入被增强时，同时提高Mor-Ens活动，相关组间比较中的地点回避更弱、开放区域停留更多。奖赏相关群体的活动，能够对抗这条压力输入带来的部分行为后果。
小鼠还会学习通过行动终止令人回避的输入，这体现了负强化：不适的停止使某种行为更容易重复。提高Mor-Ens活动后，这类主动终止行为减少。它把细胞群状态与“为了离开不适而行动”的动力联系起来。
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CRHR1参与其中，行为改变也有分工
在细胞记录中，阻断CRHR1相关信号可减弱该输入引出的抑制性响应，CRHR2对应比较未见显著作用。降低Mor-Ens内的Crhr1表达，也使输入引出的抑制性电流减小，而配对脉冲比值没有显著变化。
行为结果并非全线同步：降低Crhr1后，开放区域停留、挣扎时间和社交偏好增加，地点回避、运动量及糖精偏好却未显著改变。小鼠的不同负性行为可以分开调节，神经肽与共同传递信号如何协作、群体内哪些细胞最关键，仍有待回答。研究由此把戒断中的复杂行为，连接到经历相关细胞所处的具体回路状态。
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