D1细胞也有不同分工：一群Tac2细胞抑制可卡因相关行为
雄性小鼠研究发现，伏隔核一类Tac2阳性D1神经元能够抑制可卡因场所偏爱与部分主动取药行为，提示同一大类神经元内部也存在不同功能。
谈到大脑奖赏回路，D1神经元常被放在促进药物相关行为的一侧。但如果把这一大类细胞继续细分，故事会不会改变？2022年8月12日发表于 Science Advances 的研究，在雄性小鼠伏隔核中关注了一群表达Tac2的D1中型棘状神经元。增强这群细胞的活动，反而会减弱可卡因相关场所偏爱，并减少部分条件下的主动取药。研究把一个熟悉的细胞分类，推进到了更细的分子亚型和输出通路层面。
伏隔核Tac2阳性D1细胞对可卡因相关行为具有负向调节作用，其通向外侧下丘脑的输出能够降低可卡因场所偏爱；分子身份与投射方向共同影响功能。
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D1标签之下，还有不同的细胞
伏隔核参与动机与奖赏，但其中的神经元并非整齐划一。传统分类常区分D1与D2中型棘状神经元；分子图谱则进一步揭示，这两类内部还有多个亚型。若把它们作为整体观察，一小群方向不同的细胞，可能会被总体表现掩盖。
Tac2提供了这样一个切入口。在既有小鼠伏隔核细胞图谱中，这一亚型约占D1中型棘状神经元的5%。本研究的共标记结果也显示，Tac2阳性细胞大多具有D1相关标记。这里的D1指多巴胺受体相关身份，并不意味着这些细胞本身释放多巴胺。
来源：Zhao ZD et al. · Science advances · CC BY
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同样面对可卡因，细胞没有齐步走
研究逐细胞观察钙信号发现，急性可卡因作用后的早期阶段，约32.9%的记录细胞活动下降，约13.8%活动上升，其余未显示相应响应。群体总体偏向降低，但这不代表每一个Tac2阳性细胞都被压低，更不等于直接测得了相同幅度的放电变化。
到了较晚阶段，一些反应又发生变化。单一时间点给出的“上升”或“下降”，并不是细胞永恒的性格标签。这样的动态分化，也让后续问题变得更具体：药物改变了活动，药物相关环境能否同样改变这群细胞的反应？
记住药物的不只是药物本身
小鼠与可卡因建立场所联系后，会更多停留在与药物配对的环境。与此同时，在该环境中活动较低的Tac2阳性细胞比例增加。另一小部分细胞则呈相反方向，说明同一分子亚型内部，仍然可以包含不同的情境相关响应。
当小鼠走入药物相关空间时，两类细胞的钙活动也随之改变。环境与细胞活动之间由此建立起联系，不过这些同步出现的变化，还不能独自回答细胞是否决定了选择。要进一步接近因果关系，需要看改变活动后，行为是否也改变。
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增强这群D1细胞，场所偏爱反而减弱
增强Tac2阳性细胞活动后，小鼠的可卡因场所偏爱减弱。另一种增强活动的方式得到相同方向的结果；在较弱的场所条件化背景下，降低这些细胞活动则增强了偏爱。这组相反方向的干预，把活动变化与奖赏相关行为更直接地联系起来。
值得留意的是，活动增强没有显著改变可卡因引起的运动增加。场所偏爱的降低与运动读数的保留，使结果更接近特定奖赏相关环节的变化。它也没有显示药物相关记忆被永久抹去，或小鼠从此不再对可卡因产生任何反应。
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行为改变也出现在主动获取药物时
研究随后观察小鼠主动操作获取可卡因的行为。增强Tac2阳性细胞活动后，在部分给药条件下，有效操作和实际获得的药物次数减少；降低活动则在部分条件下增加相关指标。不同条件的结果并不完全相同，影响也没有覆盖每一个比较。
这一步把观察从“更喜欢待在哪里”推进到“是否主动获取”，让同一细胞群的行为作用有了另一种证据。与此同时，增强活动还降低了有效操作比例，提示行为结构也在变化。取药减少并不能单凭一个指标，直接等同于临床意义上的成瘾消失。
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通向下丘脑的分支，呈现不同作用
Tac2阳性细胞的输出可到达多个脑区。研究比较通向腹侧苍白球、外侧下丘脑和腹侧被盖区的分支后发现，增强通向外侧下丘脑的输出可降低可卡因场所偏爱；另外两个输出的对应比较没有显著差异。输出范围最广的分支，也未必在这一任务中最能改变行为。
这项研究的启发，在于细胞大类、分子亚型与输出方向需要放在一起理解。Tac2是找到这群细胞的标记，但并不自动证明Tac2编码的肽承担了全部作用。研究来自成年雄性小鼠；其他物种中存在相关细胞身份，也尚不等于已建立人类成瘾治疗效果。
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