负面后果出现后，哪条回路让大鼠继续取用？
大鼠研究发现，惩罚抵抗性取用与前岛叶活动增强有关。接收眶额皮层输入的前岛叶细胞群，是调节这种行为的一处具体节点。
获取奖赏需要付出代价时，有的个体会停下，有的仍继续。2022年12月23日发表于 Science Advances 的大鼠研究，利用可卡因取用与负面后果相联系的行为情境，观察这种差异怎样出现在脑内。研究将前岛叶（aIC）的活动、眶额皮层（OFC）相关输入的增强，以及接收该输入细胞群的功能联系起来。它描绘的是特定条件下难以收手的行为，而不是把最初的药物奖赏与强迫性使用视为同一回事。
惩罚抵抗大鼠的aIC及OFC输入相关突触传递更活跃；降低aIC活动或其OFC输入接收群体活动，可减少抵抗性取用，增强相关活动则在受测条件下促进继续取用。
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差别出现在代价加入之后
在最初没有惩罚的阶段，后来两类大鼠的可卡因取用表现相近。当取用伴随负面后果时，约三分之一被归为抵抗组，其余更快减少取用。抵抗组也比自身基线少取用，只是减少程度较小，仍保留较多行为。
两组此前的总摄入、付出更大努力获取药物的表现，以及后来的消退和线索相关复发测试，均未见显著差别；热板痛阈也相近。这些比较把问题聚焦到面对负面后果时的行为调整，而非单纯此前取用更多。
来源：Chen Y et al. · Science advances · CC BY-NC
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前岛叶的活动，与继续取用相伴
抵抗组在aIC出现更多c-Fos活动相关标记，OFC等多个区域也有增加，后岛叶的组间差异则不显著。aIC成为焦点，既因为它的活动变化，也因为它与身体信号、动机和行为调整之间的联系。
钙记录显示，抵抗大鼠在负面后果下继续取用时，aIC响应高于敏感组和无惩罚组。离体记录中，相关aIC细胞收到的自发兴奋性突触电流更频繁、幅度更大。群体动态与细胞输入共同指向更活跃的状态。
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降低aIC活动，原先的抵抗行为减少
降低aIC细胞活动后，原先抵抗的大鼠在后续测试中减少取用，并转入对惩罚敏感的行为分类。原本敏感的大鼠则未见显著取用变化。相应运动和热板痛阈比较也没有显著改变。
反过来提高aIC活动，更多大鼠在受测条件下继续取用。两个方向的结果说明，aIC活动能够影响这一行为，而不仅是被动跟随。这里的分类变化发生在相关干预和测试背景中，后续长期状态仍是另一层问题。
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兴奋性相关细胞，是其中一处参与者
aIC包含不同类型的细胞。进一步聚焦以兴奋性细胞为主的群体，降低其活动同样使抵抗大鼠的取用减少，敏感大鼠的受测取用没有显著变化。提高该群体活动，则增加了负面后果下继续取用的行为。
这让区域水平的发现进一步落到细胞群，但还没有把全部功能交给一种更细的细胞身份。奖赏信号、对代价的反应和行动选择，都可能通过这个网络相互影响，接下来需要寻找它与哪些上游联系共同变化。
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眶额皮层输入相关的联系，更强了
OFC与结果价值和行为更新有关，也向aIC发送输入。接收这类输入的aIC细胞，在抵抗组中收到更多兴奋性突触电流，对外加电流也更容易放电。前者反映接收细胞的总体兴奋性输入，后者反映其兴奋性状态。
进一步观察OFC相关输入引出的突触响应，抵抗组配对脉冲比值降低、AMPA与NMDA响应比值升高。它们与突触传递增强相符，把皮层区域之间的联系纳入了这幅行为图景。
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调节接收细胞，改变继续取用的倾向
这些接收OFC输入的aIC细胞，多数带有兴奋性相关标记，抵抗组中与活动标记的重叠也更高。降低这群接收细胞活动，可使原先抵抗的大鼠减少取用，敏感组的取用未见显著改变。
增强接收群体活动时，较后一次测试的取用高于对照，被分为抵抗型的大鼠比例也更高。受到调节的是aIC中的接收细胞群，影响可能同时经过它们的其他输入与输出；结果将功能聚焦到连接相关群体，而非单独一处突触。
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继续取用，涉及怎样的价值权衡？
另一条来自扣带皮层区域的相关输入，受测激活未显著增加抵抗性取用。这使不同上游联系的贡献有了差别，但aIC仍与多个区域共同工作。OFC相关联系怎样改变奖赏与负面后果的权衡，是作者提出的解释方向。
当前大鼠结果把神经活动、突触变化和特定行为调整联系起来。它没有直接测量动物的主观价值判断，也不等同于人类成瘾的全部过程。区分最初奖赏、面对代价的继续取用和更长期复发，有助于进一步理解这个网络在不同阶段的作用。