认出老朋友，星形胶质细胞也在帮忙
成年雄鼠的腹侧海马中，NLG3联系着星形胶质细胞的活动、谷氨酸清除和腺苷信号，让社交识别记忆有了神经元之外的解释。
见过的同伴再次出现，大脑怎样分清“老朋友”和“新面孔”？答案往往从神经元开始寻找，但在它们之间伸展着细密突起的星形胶质细胞，也可能影响这份记忆。2024年10月5日发表于 Nature Communications 的研究，把注意力放到成年雄鼠海马中的神经连接蛋白NLG3。减少星形胶质细胞里的这类蛋白后，小鼠仍愿意接近同伴，却不再表现出对新同伴的正常偏好。沿着这一变化，研究团队追出了谷氨酸转运、细胞活动与腺苷受体之间的一条联系。
腹侧海马星形胶质细胞的NLG3缺失，伴随EAAT2蛋白增加、社交诱发的胶质细胞与腺苷响应减弱，以及突触长时程增强和社交识别记忆受损；多种局部或药理干预能改善相关表现。
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愿意接近，却难以区分熟悉与陌生
在三箱社交任务中，两组小鼠都更愿意探索有同伴的一侧。到了熟悉同伴与新同伴同时出现的阶段，对照鼠把更多时间留给新同伴，NLG3缺失组的这种偏好却消失了。运动、基础嗅觉、新物体识别等对照表现没有显著改变，差异因此集中在所测试的社交识别上。
位置也很关键：只在腹侧海马删除相关NLG3，就能出现这一变化；背侧海马的同类干预没有带来相同的社交记忆缺陷。将NLG3重新表达回腹侧海马星形胶质细胞后，对新同伴的偏好得到改善。一个常被放在突触连接故事里的蛋白，由此与成年脑的胶质细胞功能相联系。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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同伴靠近时，胶质细胞的回应变弱了
NLG3缺失没有让成年海马里的星形胶质细胞明显减少或改变形态，基础自发钙活动也没有显著变化。变化出现在被招募的时候：高频刺激后，对照组织中的胶质细胞钙信号增强，缺失组的响应较弱；在活体小鼠探索陌生同伴时，也看到相似的分离。
这让社交记忆的故事多了一层动态背景。细胞仍在原来的位置，但对周围活动的响应方式发生了变化。熟悉与陌生的识别差异，伴随着胶质细胞在社交事件中的响应减弱，而不是一幅细胞数量普遍下降的图景。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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把胶质细胞调动起来，识别表现随之改善
团队进一步提高腹侧海马星形胶质细胞的活动。干预后，NLG3缺失鼠重新表现出对新同伴的偏好，记忆指数也高于对照条件；相应的组织记录显示胶质细胞钙信号增强。运动、嗅觉和新物体识别等指标没有显著改变。
行为与细胞响应的共同改善，让胶质细胞活动从一个伴随变化，成为能够干预的环节。接下来的问题是：NLG3究竟怎样影响这些细胞收到的信号？答案落到了突触周围负责回收谷氨酸的转运系统上。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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回收系统更强，事件信号却更弱
谷氨酸传递信息后，需要被及时清除。NLG3缺失组的EAAT2转运蛋白增加，细胞表面对应的标记也更强；重新表达NLG3则使EAAT2蛋白水平下降。与此同时，社交探索诱发的细胞外谷氨酸信号减弱。蛋白水平与事件响应的变化，指向突触周围谷氨酸平衡的改变。
这里并不是所有分子一起升高：EAAT2的信使RNA反而下降，说明蛋白增加涉及更复杂的调节。研究中的mTOR相关结果提示翻译环节参与其中。NLG3与记忆之间，因而出现了从蛋白调节到细胞外信号的一段桥梁。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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适度放慢清除，细胞又能响应了
直接补充谷氨酸时，两组胶质细胞都能提高钙信号，缺失组仍保留响应能力。使用EAAT1/2转运抑制剂后，缺失组织对高频刺激的钙响应得到改善；腹侧海马局部给药，也使缺失鼠对新同伴的偏好和记忆指数改善。
这些结果把过强的转运、较弱的事件信号与行为变化联系起来。谷氨酸清除既保障稳定，也影响一次活动能够留下多大的信号；在这一模型中，调整转运强度可以让细胞重新被招募。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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日常传递还在，持续增强却受到影响
在神经元之间，基础突触传递、成对脉冲反应和微小兴奋性电流等指标没有显著改变，长时程增强却受损了。也就是说，日常信号传递并没有整体消失，但经过强活动之后，让联系持续增强的能力受到影响。
转运抑制也能改善这一可塑性指标，不过效应取决于条件：较低的50 nM浓度恢复了长时程增强，150 nM没有同样效果。谷氨酸平衡的故事因此包含一个尺度问题，清除速度与活动需求需要协调。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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另一种化学信号，把联系接向神经元
腺苷进一步补上了机制链条。补充腺苷能够改善缺失组织的长时程增强，所测试的D-丝氨酸条件则没有同样效果。A2a受体激动剂也能改善这一指标，A1受体激动剂未显示相同作用；阻断A2a，则阻止了腺苷带来的改善。
ATP处理同样有效，但在A2a阻断条件下失去改善作用；不能水解的ATP类似物也没有相同效果。这些结果支持ATP转化为腺苷后参与调节的解释，把胶质细胞活动与神经元的受体响应联系起来。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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从化学响应，回到熟悉的同伴
活体记录中，对照鼠社交探索时的腺苷信号增强，NLG3缺失组的事件响应较弱，基础腺苷水平则相近。A2a受体激动剂改善了缺失鼠的社交识别；删除腹侧海马兴奋性神经元中的A2a受体，则使社交识别和长时程增强受损，而接近同伴的基本偏好保留。
这项成年雄鼠研究，让“记住谁来过”有了更丰富的细胞图景：NLG3、谷氨酸转运、胶质细胞活动和腺苷受体共同进入社交记忆的解释。腺苷的细胞来源仍可能包含神经元，相关过程也有细胞类型与脑区的条件差异。沿着这条线索继续追问，将帮助理解胶质细胞怎样参与经验在脑中的留存。
来源：Dang R et al. · Nature communications · CC BY-NC-ND
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