一个蛋白上的单个氨基酸变化，可能怎样影响脑发育和行为？2025 年 3 月 28 日发表于《Science Advances》的研究，把在人类 Tourette 综合征相关研究中发现的 WWC1-W88C 变异引入小鼠，追踪到 KIBRA 蛋白更快降解、纹状体多巴胺信号变化，以及兴奋与抑制输入失衡。研究还比较了不同生命阶段的补偿：出生早期补充正常 WWC1 改善多项表型，成年后虽然部分分子指标回转，行为却没有随之改善，显示发育时间在这个模型中的分量。

01 / 变异与行为

重复动作增加，感觉运动门控减弱

纯合 W88C 雄鼠在熟悉笼内表现出更多重复头部动作、嗅探、挖掘和梳理。在新环境中，行走距离下降，开始探索前等待更久。声音前的轻微提示，本应减弱随后惊跳，模型小鼠的这种预脉冲抑制却较弱，而基本惊跳反应仍相近。

杂合小鼠的基础表现较轻，压力之后才更易观察到相关变化；雌性纯合小鼠的部分重复动作和门控变化也较轻。这个模型呈现的是特定变异、基因剂量与条件共同塑造的表现，并未重现 Tourette 综合征的全部特征，例如发声抽动。

原论文图 1雄性纯合小鼠的行为与门控变化

02 / 数量为何减少

转录量基本不变，蛋白更快被降解

WWC1 编码的 KIBRA 蛋白参与细胞信号与突触调节。变异小鼠的基因转录量基本不变，蛋白量却下降，提示问题发生在转录之后。细胞实验进一步显示，带有 W88C 的蛋白消退更快，人源和鼠源版本都有相同方向的变化。

抑制蛋白酶体相关降解可使变异蛋白积累，抑制受测的溶酶体降解没有同样保护作用；变异蛋白的泛素化也增加。一个小小的氨基酸替换，由此连接到蛋白被标记、送入降解系统的过程。

原论文图 2KIBRA 的稳定性变化

03 / 纹状体的信号

不同表现，对受体阻断的响应也不同

背侧纹状体的多巴胺传感器记录中，纯合小鼠的信号峰出现更频繁，单次峰值幅度却与对照相近。另一个传感器在声音测试中显示较强响应。变化既涉及自发事件的频率，也涉及特定感觉事件引起的信号。

行为检验显示，D2 受体拮抗剂氟哌啶醇减少重复动作，却没有改善预脉冲抑制；D1 受体拮抗剂 SCH23390 则改善后者。不同表型对受体相关作用的响应并不一样，提示重复动作与门控异常涉及的调节环节有所区别。

原论文图 3多巴胺信号与不同的行为响应

04 / 突触的平衡

兴奋事件增多，抑制事件减少

纹状体中型棘状细胞的电学记录显示，兴奋性突触事件频率增加，抑制性事件频率减少，两类事件的幅度基本不变。兴奋与抑制的比例朝前者偏移，皮层—纹状体的群体电响应也增强。

背侧纹状体与初级运动皮层的活动标记增加，给这一平衡变化补充了区域层面的观察。与此同时，海马虽也有 KIBRA 减少，受测突触电流和多项记忆表现仍基本相近。相同蛋白的变化，在不同脑区并未产生完全一致的结果。

原论文图 5纹状体突触输入与区域活动

05 / 发育中的形态与信号

树突分支增多，Hippo 相关修饰改变

模型小鼠的纹状体中型棘状细胞树突分支更复杂，棘突密度和突触后致密物大小却没有明显改变。Hippo 通路中的 LATS 和 YAP 磷酸化增加，受测核心蛋白总量则基本稳定，显示形态变化伴随信号状态改变。

出生早期在脑内神经元中补充正常 WWC1，能使相关磷酸化与树突复杂度回转，区域活动标记减少，多巴胺信号峰的过高频率也下降。蛋白、形态及活动的变化，在这次早期补偿中朝一致的恢复方向移动。

原论文图 6早期补偿后的分子与细胞变化

06 / 早期补偿的行为结果

多项行为随早期补偿改善

这次出生早期的补充，也减少纯合雄鼠的重复动作、增加探索距离，缩短开始探索和爬杆任务的延迟。预脉冲抑制提高，社会互动时间增加；正常对照小鼠的行为没有出现同样明显改变。

分子与多项行为同时回转，支持 WWC1 变异对这些表现的贡献。这里补充发生在神经发育早期，因此最直接的问题随之而来：如果等到成年、相关网络已经形成后再补充，结果还会一样吗？

原论文图 7出生早期补偿的行为作用

07 / 时机改变结果

成年分子指标回转，行为仍未改善

成年后补充正常 WWC1，表达和分布与早期处理相近，LATS、YAP 的磷酸化也降低，行为却没有明显改善。分子指标的恢复因此未必足以让已经形成的行为表型同步回转，早期与成年两组结果显示了这个模型中的时间差。

这项研究围绕一种风险变异建立了从蛋白稳定性到神经活动的联系，也保留了基因剂量、性别和脑区的差异。下一步怎样拆开 Hippo 调节与其他 KIBRA 作用，解释成年阶段为何出现这种分离，是比单一“指标恢复”更深入的问题。

原论文图 8作者提出的变异—突触信号模型