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同样来自下托,两路输出为何相反影响发作?

Nature communications · 2022-08-25

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Nature communications · 研究前沿

同样来自下托,两路输出为何相反影响发作?

小鼠研究发现,抑制下托至丘脑前核的输入可减轻海马发作,抑制至内嗅皮层的输入却可能加重。深浅位置、末梢活动及HCN相关爆发放电,揭示了两群细胞的差别。

AI概念插画:两群神经元连接不同接收网络,象征下托输出差异,不是实验图像或真实解剖图

同一个脑区的兴奋性细胞,是否都会把癫痫发作推向同一个方向?2022年8月25日发表于 Nature Communications 的研究,对海马的重要输出区域——下托(SUB)给出了一个反直觉答案。它的两路输出虽然都来自锥体细胞,抑制后的结果却相反:通向丘脑前核(ANT)的一路减弱,发作缓和;通向内嗅皮层(EC)的一路减弱,发作反而加重。团队在小鼠点燃与慢性发作模型中,继续追踪两群细胞的位置、活动和离子通道特性,解释为何“压低一个脑区”未必能概括回路的真实作用。

关键发现

SUB→ANT与SUB→EC输入的抑制产生相反结果。ANT投射群更多位于深层,具有较强的HCN相关爆发放电;降低该群HCN1可减缓点燃发展,EC投射群对应干预未见显著效果。

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整体活动升高,内部并非整齐划一

海马点燃诱发局灶性或继发广泛化发作时,下托锥体细胞群钙信号均升高,广泛化时更强。较慢的c-Fos活动标记也显示,广泛化之后深层细胞更活跃,浅层并没有同样程度的增加。

增强较广锥体群活动可加快点燃发展,抑制则减缓。但在已经充分点燃的小鼠中,整体激活主要延长广泛化持续时间,发作等级和后放电时长没有显著变化。细胞活动对发作的影响,已经显示出阶段与指标的区别。

点燃发展与充分点燃后的发作表达,是研究区分的两个过程。前者关注网络怎样逐步更容易出现严重发作,后者观察已经建立的发作有多强、持续多久。同一路输入在这两个阶段中的作用,也可以分别检验。

原论文图 1整体活动升高,内部并非整齐划一
整体活动升高,内部并非整齐划一
原论文Figure 1:下托群体钙响应、分层活动标记及整体干预;充分点燃后的激活主要延长广泛化时长。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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通向丘脑前核,成为发作放大的支路

沿下托输出追踪,ANT是重要靶区之一。在ANT内激活下托末梢,可加快点燃发展,充分点燃后还会延长后放电与广泛化持续时间,海马脑电绝对功率升高。

抑制同一路末梢,点燃发展减缓,充分点燃后的等级与持续时间降低,脑电功率也下降。这条兴奋性输出像一个能够影响发作强度的放大环节;增强与减弱它,留下方向相反的结果。

原论文图 2通向丘脑前核,成为发作放大的支路
通向丘脑前核,成为发作放大的支路
原论文Figure 2:SUB→ANT末梢激活促进、抑制减轻受测海马发作;脑电与行为指标共同变化。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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通向内嗅皮层,抑制却带来相反结果

抑制下托在EC的末梢后,点燃进程更快,已经建立的发作后放电和广泛化持续时间延长。与此同时,抑制通向乳头体或伏隔核的末梢,对受测点燃发展没有显著影响。下托输出并不是可随意互换的一组线路。

在海人酸慢性模型中,抑制ANT末梢减少局灶与广泛化发作。抑制EC末梢则增加局灶发作次数与总时长;广泛化次数较干预前有上升趋势,但这一比较未达显著。两种模型共同支持线路方向的重要性,也呈现具体指标间的差别。

原论文图 4通向内嗅皮层,抑制却带来相反结果
通向内嗅皮层,抑制却带来相反结果
原论文Figure 4:慢性模型中,ANT输入抑制减轻发作,EC输入抑制增加局灶发作;广泛化次数较干预前的增加未达显著。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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深浅位置不同,末梢动态也不同

逆向追踪显示,投向ANT的下托细胞主要位于深层,投向EC的细胞更多位于浅层,两类标记在空间上明显分开。观察目标从整个下托缩小到具体输出群后,结构上的差别变得清楚。

末梢钙记录进一步显示,局灶发作时ANT端信号增加,EC端信号下降。广泛化发作中,ANT端出现延迟升高,EC端短暂增加后降低,且可持续到发作结束后。共享兴奋性身份的输出,并没有在发作中同步变化。

原论文图 5深浅位置不同,末梢动态也不同
深浅位置不同,末梢动态也不同
原论文Figure 5:两类投射细胞的深浅分布及ANT、EC末梢钙动态不同。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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平均放电相近,爆发能力仍有差别

深浅区域记录单元的平均放电率相近,深层却有更多爆发。脑片中识别出的ANT投射细胞,部分具有更强的爆发特征:一次爆发包含更多动作电位,脉冲间隔更短。

这些差别与超极化激活电流Ih及HCN通道有关。通道相关响应较强的细胞更容易形成密集爆发,药理阻断则削弱这种表现。区别不只是“放电多少”,还包括信号怎样成串出现,这为两路输出的不同作用提供了细胞层面的解释。

爆发也受到其他电流影响。补充实验中,T型钙通道相关阻断同样影响爆发与发作表现。密集放电来自多种细胞机制的共同作用,投射身份则帮助研究者辨认这些机制在网络中的具体位置。

原论文图 6平均放电相近,爆发能力仍有差别
平均放电相近,爆发能力仍有差别
原论文Figure 6:区域平均放电率相近,爆发表现不同;ANT投射相关细胞具有较强的HCN相关电生理特征。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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瞄准特定投射,比统一降低活动更具体

降低ANT投射下托细胞中的HCN1,点燃发展减缓;在EC投射群中进行对应干预,没有显著效果。研究还发现,充分点燃后SUB→ANT诱发场电位增强,而点燃期间抑制该输入或阻断下托HCN相关作用,会减弱这类增强。

这些结果将投射身份、爆发放电和传递变化联系起来。主要成年雄鼠中的研究说明,同一兴奋性脑区里可以并存作用相反的输出。EC输入为何能限制发作、是否通过反馈抑制发挥作用,仍是作者提出的待解问题;回路分工本身已经改变了理解整体活动的方式。

原论文图 7瞄准特定投射,比统一降低活动更具体
瞄准特定投射,比统一降低活动更具体
原论文Figure 7:ANT投射群HCN1降低减缓点燃,EC投射群对应干预未显著;输入抑制或HCN相关阻断减弱场电位增强。
来源:Fei F et al. · Nature communications · CC BY
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论文信息

Fei F, Wang X, Xu C, Shi J, Gong Y, Cheng H, Lai N, Ruan Y, Ding Y, Wang S, Chen Z, Wang Y.
Discrete subicular circuits control generalization of hippocampal seizures
Nature communications · 2022-08-25
DOI: 10.1038/s41467-022-32742-x