神经元不断使用和更新蛋白，也需要处理不再合用的成分。自噬将物质送往溶酶体降解；如果终点处理受阻，途中堆积的东西就会越来越多。2025 年 12 月发表于《EMBO Reports》的研究在持续术后痛敏小鼠中发现，前扣带皮层（ACC）的这套流程发生障碍，尤其集中在兴奋性细胞。帮助溶酶体酶正确定位的 TMEM251 减少，突触相关蛋白堆积，细胞反应也增强。调节这项回收功能，能够影响痛敏持续的过程。

01 / 持续的敏感

机械痛敏延续，热反应与运动基本稳定

皮肤与肌肉切口牵拉模型中，手术侧后爪的机械回撤阈值下降，雄鼠的差别从术后早期延续至两周，雌鼠到第三周仍明显。热回撤反应与对侧机械阈值相近，转棒运动表现也基本稳定。持续变化有明确的侧别、感觉类型和时间特点。

术后第七天，动物更愿停留在曾与局部麻醉配对的场所，提示疼痛缓解具有行为价值；旷场和高架迷宫没有出现明显焦虑相关差别。持续痛敏与缓解偏好一起出现，让团队把目光投向大脑：究竟是什么细胞过程，让这种敏感迟迟不退？

原论文图 1术后敏感与行为

02 / 回收障碍

自噬物质增多，处理流程却没有跟上

ACC 自噬相关标记在雌雄小鼠术后一至三周增加。进一步观察发现，自噬体更多，自噬溶酶体更少，SQSTM1 等底物堆积。双荧光报告也支持通量受阻。像是回收车装上了更多货，却没能顺利完成卸载与处理，标记增加在这里对应的是流程困难。

堆积主要集中在神经元，尤其 CaMKIIα 阳性兴奋性细胞。突触素与 PSD95 更多出现在自噬相关底物中，兴奋性突触蛋白增加，部分抑制性蛋白则相近。细胞回收的改变因而与突触成分的不同积累联系起来，为持续活动变化提供了一条线索。

原论文图 3自噬通量与细胞定位

03 / 酶的去向

酶总量相近，抵达溶酶体的部分减少

溶酶体是处理底物的重要终点。术后 ACC 中，CTSB 的总体表达相近，但溶酶体内的水平和定位减少。与此同时，帮助水解酶分选的 TMEM251 表达在第七天和第十四天下降，变化主要见于兴奋性细胞，抑制性细胞没有同样明显降低。

这把问题从“有没有酶”转到“酶是否到达该工作的地方”。降解系统需要部件，也需要正确运输；定位失常可以使储备仍在、处理能力却不足。TMEM251 的变化与回收障碍在同一阶段出现，研究随后分别提高和降低它，检验这条联系。

原论文图 4CTSB 定位与 TMEM251

04 / 增强表达

早期敏感仍在，后续维持得到改善

在手术前增强 ACC 兴奋性细胞的 TMEM251，增加 CTSB 与溶酶体的共定位，并减轻自噬底物和突触蛋白积累。动物术后一至三天仍出现机械阈值下降，之后的维持阶段改善。初期反应与后期持续分开，说明这项调节更明显影响痛敏如何延续。

未手术小鼠中降低 TMEM251，则出现自噬堆积、突触蛋白增加，以及双侧机械与热敏感改变；一般运动和焦虑相关行为仍基本稳定。反向结果支持当地 TMEM251 对这些过程的贡献，但未手术模型的感觉表现与手术模型并不完全相同，提示回收障碍可进入不同痛敏背景。

原论文图 5TMEM251 增强与维持阶段

05 / 细胞活跃

回收与活动之间，可能形成相互推动

术后 ACC 兴奋性细胞的活动标记增强，对较轻与较强机械刺激的钙响应都增加。提高 TMEM251 后，这些反应减弱；降低表达则在未手术动物中增强反应。回收状态与神经元如何响应输入，从分子到活体观察形成呼应。

压低兴奋性细胞活动，改善手术侧机械阈值与缓解相关行为，也减少 SQSTM1 和 LC3B 积累。反过来持续增强这些细胞，又引起自噬底物及突触相关成分堆积。作者据此提出相互推动的模型：处理障碍伴随更强活动，长期活跃又可能让处理负担加重。

原论文图 7机械刺激中的细胞响应

06 / 维持过程

持续痛敏，包含细胞日常维护的改变

这项研究沿着酶定位、底物堆积和细胞活跃，解释 ACC 中一种维持痛敏的过程。直接的突触电生理还需进一步补充，蛋白积累怎样改变每一项传递功能仍有待确定；但双向分子与活动调节已经显示，细胞内部的维护过程能够影响持续的行为敏感。

基础行为与部分自噬变化比较纳入雌雄，后续机制实验主要使用雄鼠。这些结果来自特定手术模型，尚未确定人的干预效果。它们提示一种具体的思考方向：持续痛敏不只涉及信号传进来多少，也可能涉及细胞能否及时处理自身的成分，让活动重新回到平衡。

原论文图 8持续活动与回收障碍