痛觉敏感与甜水偏好，藏着不同的受体分工
小鼠研究追踪中缝核至腹侧被盖区的谷氨酸通路，发现神经损伤后突触传递减弱；激活通路改善痛觉敏感与蔗糖偏好，伏隔核内侧D2、D1受体参与不同部分。
持续的痛觉敏感与对甜水的偏好下降，为什么会在同一只小鼠身上先后出现？2023年8月23日发表于 Nature Communications 的研究，从神经损伤后的时间变化入手，追踪背侧中缝核经腹侧被盖区通向伏隔核的信号。研究发现，损伤后这条通路的谷氨酸传递减弱；激活它既改善反射性痛觉敏感，也提高蔗糖偏好。沿着同一条路线走到下游，两个结果却呈现不同的多巴胺受体分工。
神经损伤减弱背侧中缝核VGluT3细胞至VTA多巴胺细胞的兴奋性传递，伏隔核内侧多巴胺响应也下降。激活这一路输出的机械敏感性改善受到内侧D2受体阻断影响，蔗糖偏好改善则受到D1阻断影响。
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先出现痛觉敏感，再出现偏好下降
保留性神经损伤后，小鼠的机械敏感性持续升高。两周时已经有痛觉敏感，蔗糖偏好却尚未下降；到了六周，蔗糖偏好也降低。疼痛相关与奖励相关表现由此分出不同时间阶段。
腹侧被盖区（VTA）多巴胺细胞的钙响应跟着变化：损伤两周后，原本伴随机械刺激升高的响应转为下降；六周时，舔蔗糖的响应也减弱，两周时的蔗糖响应则仍然保持。假手术对照在相同时间点没有这些变化，支持它们与损伤后的过程有关。
奖励相关输入，兴奋性传递减弱了
背侧中缝核常与血清素联系在一起，其中表达VGluT3的一群细胞还能以谷氨酸传递信息，部分同时带有血清素标记。示踪与脑片记录显示，这群细胞的输出偏向VTA多巴胺细胞，能产生快速兴奋性突触后电流。
神经损伤后，这一路兴奋性电流变小，AMPA相关成分减少，NMDA成分却没有显著变化。受测多巴胺细胞放电减少，六周时还出现Ih电流降低。连续两次激发产生的电流比例也升高，提示突触前递质释放能力减弱。与AMPA相关电流变化合在一起，结果把适应分到了输入释放和接收响应两个层面。上游输入和细胞自身的电生理特性，都在慢性过程中改变。
来源：Wang XY et al. · Nature communications · CC BY
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增强这一路输入，两个行为方向一起改善
在VTA内激活来自中缝核的VGluT3细胞末梢，神经损伤小鼠的机械回撤阈值和热刺激回撤等待时间提高，六周时的蔗糖偏好也增加。假手术组的基础机械与热反应相近，开放场移动距离亦无显著改变。
激活配对的位置也受到偏好，但这一结果同样出现在假手术小鼠中。通路本身参与奖励，位置偏好因此可以包含激活带来的奖励，而不只是损伤后的痛觉缓解。机械、热反应与蔗糖选择，则提供不同角度的行为观察。
来源：Wang XY et al. · Nature communications · CC BY
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同一群细胞带有两种递质，哪一种参与改善？
部分VGluT3细胞同时传递谷氨酸与血清素。增强中缝核这一细胞群，再在VTA分别阻断相关受体，AMPA相关阻断使机械阈值和蔗糖偏好改善消失；受测血清素2A/2C受体阻断没有同样效果。
这个对照把谷氨酸传递与受测改善联系起来。在这一输入、目标脑区和受体范围里，谷氨酸相关传递支撑受测改善。两种共同出现的递质，由此有了可以分别检验的功能角色。
反过来减弱输入，会发生什么？
在未损伤小鼠中抑制VTA内的VGluT3末梢，机械与热敏感性升高，移动距离基本不变。另一组实验连续抑制中缝核VGluT3细胞群后，机械敏感性持续数周，随后也出现蔗糖偏好下降。
后一种干预作用于胞体，可能同时牵动其他输出分支。数周后，VTA接收输入的细胞兴奋性和突触电流也降低，使短期活动抑制与较持久的网络适应联系起来。
来源：Wang XY et al. · Nature communications · CC BY
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同样是伏隔核，内侧与外侧结果不同
激活VTA内这一路输入，伏隔核内侧与外侧都能出现多巴胺传感信号。损伤以后，激活引起的响应，以及机械刺激、蔗糖舔舐相关响应，在内侧降低，外侧对应比较则没有显著变化。
受体阻断进一步拆开两个结果：内侧D2阻断削弱机械阈值改善，D1阻断削弱蔗糖偏好改善；外侧相同药理比较没有相同阻断作用。直接激活中缝核到伏隔核内侧的末梢，也未改善受测痛觉敏感与蔗糖偏好，指向经VTA中继的路线。
来源：Wang XY et al. · Nature communications · CC BY
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痛觉与奖励，可以共享路线，也有不同落点
研究采用成年雌雄小鼠，结合活动记录、突触电流与双向干预，揭示一条慢性神经损伤中的通路适应。Ih降低与较晚出现的偏好变化相伴，仍是机制候选，尚未在这里通过单独调节Ih检验其行为作用。
有意思的分工在于，痛觉敏感和奖励相关行为并非只能各走一条互不相干的路线。同一股谷氨酸输入经过多巴胺系统，抵达同一亚区，却可在受测药理条件下牵动不同受体相关的行为部分。