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Lrhcn1:一段RNA参与小鼠社交探索

Science advances · 2025-06-04

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Science Advances · 研究前沿

Lrhcn1:一段RNA参与小鼠社交探索

前额叶 Htr2c 细胞在同类探索时活跃。非编码 RNA Lrhcn1 调节 Hcn1 通道相关表达,细胞输出再与下丘脑 Nos1 神经元相连。

根据论文主题制作的 AI 科学概念插画

靠近、嗅探和追随同类,是小鼠获取社会信息的几种方式。同样遇到新同伴,有些小鼠探索更多,有些较少。发表于 Science Advances 的研究沿着这种行为差别,找到前额叶第五层的一类兴奋性细胞,并进一步连接到非编码 RNA、离子通道与下丘脑输出。分组来自任务中的探索表现,故事则从这些具体行为展开。

关键发现

Lrhcn1 调节 Htr2c 细胞的 Hcn1 表达及相关电响应,影响同类探索;该细胞群通往乳头体上核 Nos1 神经元的兴奋性联系,也参与了这项行为。

阅读目录 · 7个部分

同类探索存在个体差别

团队依据互动、嗅探与社会区域停留,将成年雄鼠分为探索较高、较低及中间组,重点比较两端。高组更常发生社交事件,但单次事件持续时间相近;物体探索、运动及所测焦虑样表现,没有出现同样的普遍差别。

社会互动调动多个脑区,前边缘皮层第五层的活动细胞在高组尤其多。进一步分辨细胞身份后,表达血清素受体 Htr2c 的兴奋性细胞进入视野:其中被互动调动的细胞数量,与社会区域停留密切相关。

原论文图 1行为分组与前额叶细胞响应
行为分组与前额叶细胞响应
原论文 Figure 1:任务中的高、低探索组具有不同社会探索表现,高组前边缘皮层第五层及 Htr2c 相关细胞的活动标记较多。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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细胞响应跟随社交事件

单细胞钙观察显示,靠近、嗅探与追随同类时,这组细胞响应增强,嗅探阶段最明显。探索物体或空旷环境时,平均响应没有同样变化。低组同样存在社交响应细胞,但被事件调动的比例较小。

再次观察并换成另一只同伴后,群体响应与参与细胞仍有相近特征。社交事件因而能够与相对稳定的细胞组合相伴。行为不是一个笼统的“活跃状态”,具体接近谁、在做什么,都能体现在群体活动中。

原论文图 2不同探索事件中的单细胞活动
不同探索事件中的单细胞活动
原论文 Figure 2:Htr2c 细胞在同类探索时响应较强,嗅探尤为明显;物体与场地探索响应较低,跨次观察的社交群体活动具有相似性。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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探索时间可以随活动改变

减少高组 Htr2c 细胞活动后,同类探索时间与社交偏好下降,物体探索仍相近。反过来,提高低组这些细胞的活动,同类探索及偏好增加。运动、物体新奇偏好和所测焦虑样指标没有随之普遍改变。

这些结果也出现在生活笼中的行为观察。细胞活动与同类探索的联系,因此延伸到另一种情境。团队接下来追问,是什么分子因素帮助这一群细胞形成不同的响应状态?

原论文图 3Htr2c 活动增强与抑制后的行为
Htr2c 活动增强与抑制后的行为
原论文 Figure 3:减少高组 Htr2c 活动降低同类探索和偏好,提高低组活动则增加它们,物体探索保持相近。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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Lrhcn1 连接到通道表达

长链非编码 RNA 不负责制造蛋白,却能参与基因表达调节。团队筛选后发现,高组 Htr2c 细胞中的 Lrhcn1 较多;减少它的表达,同类探索减弱,物体探索没有同样变化。这个分子成为连接细胞身份与行为的线索。

分子结合与表达观察支持 Lrhcn1 作用于 Hcn1 的转录调节区域。Hcn1 通道参与细胞电响应与信号整合。减少 Lrhcn1 后,相关通道表达及电流降低;增加 Hcn1 表达,又能恢复电流和社会探索表现。

细胞间差别并非所有电性质都同步变化。高低组的相关通道电流不同,静息电位及所测自发突触电流等读出却相近。特定的分子与通道环节,为理解群体响应差别提供了更细的层次。

原论文图 4降低 Lrhcn1 与恢复 Hcn1 的结果
降低 Lrhcn1 与恢复 Hcn1 的结果
原论文 Figure 4:降低 Lrhcn1 减少 Hcn1 相关表达、电流与同类探索;增加 Hcn1 表达可恢复相关读出。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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增加RNA的作用依赖通道环节

在低组增加 Lrhcn1 后,Hcn1 相关表达、电流及社交响应增强。随后降低 Hcn1,增强的细胞钙响应与同类探索又减弱。前后相接的干预,把非编码 RNA、通道与行为变化放进同一条逻辑链。

这也让基因表达调节有了可见的行为出口。RNA 的作用体现在一类已被识别的前额叶细胞中,通道相关变化再伴随该细胞群对同伴的响应,最终影响动物探索同类的表现。

原论文图 5增加 Lrhcn1 后的通道与行为联系
增加 Lrhcn1 后的通道与行为联系
原论文 Figure 5:增加 Lrhcn1 增强 Hcn1 相关读出及社会探索;降低 Hcn1 后,增强的通道电流、群体钙响应与行为表现减弱。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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乳头体上核接收相关兴奋性输入

这类前额叶细胞投射到多个区域。增强通往下丘脑乳头体上核的末梢活动,增加了同类探索时间;通往另两处脑区的比较没有同样效果。乳头体上核中,Nos1 细胞可接收来自 Htr2c 细胞的直接兴奋性输入。

减少这项前额叶输入的作用,同类探索与偏好下降;在相关前额叶活动受抑时,提高下游 Nos1 细胞活动,又能恢复社会探索。物体探索没有同步变化,让皮层与下丘脑的联系进一步聚焦到所测社会行为。

原论文图 7皮层输入、Nos1 响应与行为恢复
皮层输入、Nos1 响应与行为恢复
原论文 Figure 7:Htr2c 细胞向乳头体上核 Nos1 细胞提供兴奋性输入;减少相关作用降低同类探索,提高下游 Nos1 活动可恢复表现。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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细胞身份、通道与输出共同参与

研究把三种尺度接在一起:一类细胞何时活跃、其电响应如何受 RNA 调节、输出到哪里能影响行为。个体探索差别由此获得了具体的细胞与分子解释,社交行为也显露出多个环节共同参与的结构。

结果来自成年雄鼠,围绕探索同类这一行为展开。新的认识是,非编码 RNA 可以通过特定细胞中的通道调节,与一个皮层—下丘脑网络相连,共同影响动物获取社会信息的方式。

论文信息

Qin P, Zhao W, Zhou X, Guo Y, Li L, Liu Z, Shen X, Yang C, Tang X, Yu D, Zhu M, Wu S, Cheng L, Yang J, Li X, Li H, Zhu LQ, Jing W, Du HY, Liu D, Lu Y.
A cell-type-specific epigenetic mechanism encodes social investigatory behavior via Lrhcn1 and Hcn1
Science advances · 2025-06-04
DOI: 10.1126/sciadv.adt5400