Lrhcn1:一段RNA参与小鼠社交探索
前额叶 Htr2c 细胞在同类探索时活跃。非编码 RNA Lrhcn1 调节 Hcn1 通道相关表达,细胞输出再与下丘脑 Nos1 神经元相连。
靠近、嗅探和追随同类,是小鼠获取社会信息的几种方式。同样遇到新同伴,有些小鼠探索更多,有些较少。发表于 Science Advances 的研究沿着这种行为差别,找到前额叶第五层的一类兴奋性细胞,并进一步连接到非编码 RNA、离子通道与下丘脑输出。分组来自任务中的探索表现,故事则从这些具体行为展开。
Lrhcn1 调节 Htr2c 细胞的 Hcn1 表达及相关电响应,影响同类探索;该细胞群通往乳头体上核 Nos1 神经元的兴奋性联系,也参与了这项行为。
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同类探索存在个体差别
团队依据互动、嗅探与社会区域停留,将成年雄鼠分为探索较高、较低及中间组,重点比较两端。高组更常发生社交事件,但单次事件持续时间相近;物体探索、运动及所测焦虑样表现,没有出现同样的普遍差别。
社会互动调动多个脑区,前边缘皮层第五层的活动细胞在高组尤其多。进一步分辨细胞身份后,表达血清素受体 Htr2c 的兴奋性细胞进入视野:其中被互动调动的细胞数量,与社会区域停留密切相关。
来源:Qin P et al. · Science advances · CC BY-NC
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细胞响应跟随社交事件
单细胞钙观察显示,靠近、嗅探与追随同类时,这组细胞响应增强,嗅探阶段最明显。探索物体或空旷环境时,平均响应没有同样变化。低组同样存在社交响应细胞,但被事件调动的比例较小。
再次观察并换成另一只同伴后,群体响应与参与细胞仍有相近特征。社交事件因而能够与相对稳定的细胞组合相伴。行为不是一个笼统的“活跃状态”,具体接近谁、在做什么,都能体现在群体活动中。
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探索时间可以随活动改变
减少高组 Htr2c 细胞活动后,同类探索时间与社交偏好下降,物体探索仍相近。反过来,提高低组这些细胞的活动,同类探索及偏好增加。运动、物体新奇偏好和所测焦虑样指标没有随之普遍改变。
这些结果也出现在生活笼中的行为观察。细胞活动与同类探索的联系,因此延伸到另一种情境。团队接下来追问,是什么分子因素帮助这一群细胞形成不同的响应状态?
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Lrhcn1 连接到通道表达
长链非编码 RNA 不负责制造蛋白,却能参与基因表达调节。团队筛选后发现,高组 Htr2c 细胞中的 Lrhcn1 较多;减少它的表达,同类探索减弱,物体探索没有同样变化。这个分子成为连接细胞身份与行为的线索。
分子结合与表达观察支持 Lrhcn1 作用于 Hcn1 的转录调节区域。Hcn1 通道参与细胞电响应与信号整合。减少 Lrhcn1 后,相关通道表达及电流降低;增加 Hcn1 表达,又能恢复电流和社会探索表现。
细胞间差别并非所有电性质都同步变化。高低组的相关通道电流不同,静息电位及所测自发突触电流等读出却相近。特定的分子与通道环节,为理解群体响应差别提供了更细的层次。
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增加RNA的作用依赖通道环节
在低组增加 Lrhcn1 后,Hcn1 相关表达、电流及社交响应增强。随后降低 Hcn1,增强的细胞钙响应与同类探索又减弱。前后相接的干预,把非编码 RNA、通道与行为变化放进同一条逻辑链。
这也让基因表达调节有了可见的行为出口。RNA 的作用体现在一类已被识别的前额叶细胞中,通道相关变化再伴随该细胞群对同伴的响应,最终影响动物探索同类的表现。
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乳头体上核接收相关兴奋性输入
这类前额叶细胞投射到多个区域。增强通往下丘脑乳头体上核的末梢活动,增加了同类探索时间;通往另两处脑区的比较没有同样效果。乳头体上核中,Nos1 细胞可接收来自 Htr2c 细胞的直接兴奋性输入。
减少这项前额叶输入的作用,同类探索与偏好下降;在相关前额叶活动受抑时,提高下游 Nos1 细胞活动,又能恢复社会探索。物体探索没有同步变化,让皮层与下丘脑的联系进一步聚焦到所测社会行为。
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细胞身份、通道与输出共同参与
研究把三种尺度接在一起:一类细胞何时活跃、其电响应如何受 RNA 调节、输出到哪里能影响行为。个体探索差别由此获得了具体的细胞与分子解释,社交行为也显露出多个环节共同参与的结构。
结果来自成年雄鼠,围绕探索同类这一行为展开。新的认识是,非编码 RNA 可以通过特定细胞中的通道调节,与一个皮层—下丘脑网络相连,共同影响动物获取社会信息的方式。