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奖赏与地点怎样相遇?IPAC的两侧分工

Science advances · 2023-06-23

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Science Advances · 研究前沿

奖赏与地点怎样相遇?IPAC的两侧分工

一个地方为什么会与药物经验绑在一起?大鼠研究发现,IPAC外侧与内侧在吗啡相关位置偏好形成时呈现不同活动,两路输入分别联系奖赏和空间记忆线索。

原论文图2C局部:VTA中投射标记与GABA标记的合并荧光图

同一个房间,原本只是环境;与特定体验反复相遇后,它却可能变得格外有吸引力。药物相关地点怎样在脑内留下这样的联系?2023年6月23日发表于 Science Advances 的研究,把目光投向前联合后肢间质核IPAC。研究者在雄性大鼠中发现,IPAC外侧与内侧的细胞在吗啡相关条件位置偏好形成时,活动变化方向和出现时间并不相同。来自腹侧被盖区与伏隔核壳部的两路输入,又把这份差别与奖赏相关反应、空间记忆线索联系起来,让“体验和地点如何相遇”有了具体的回路入口。

关键发现

IPAC外侧的活动较早增强,内侧则在反复配对后降低。VTA的GABA能输入与外侧去抑制有关,伏隔核壳部D1细胞输入与内侧抑制增强有关;两路活动改变都能影响位置偏好的获得。

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同一个小核团,内侧外侧接收不同输入

IPAC位于几个与动机、情绪相关脑区交界附近,内部又分为内侧与外侧。示踪结果显示,VTA输入主要出现在外侧,伏隔核输入更集中于内侧。进一步细胞标记与电反应比较,将前一路联系到VTA的GABA能细胞,后一路联系到伏隔核壳部的D1标记细胞。

两路输入所关联的IPAC细胞以GABA能细胞为主,也包含其他细胞。D1在这里指多巴胺受体标记,并不是说这群伏隔核细胞向IPAC释放多巴胺;相关电流证据支持的是抑制性传递。分清信号来源和作用方向,才能读懂后面看似相反的活动变化。

原论文图 1IPAC内外侧的输入分布
IPAC内外侧的输入分布
图1展示VTA与伏隔核相关输入在IPAC的分布。原论文图2、3进一步提供细胞标记和抑制性电反应证据。
来源:Liu HM et al. · Science advances · CC BY-NC
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外侧先活跃起来,但单靠激活还不够

在位置偏好逐渐形成的过程中,IPAC外侧GABA能细胞的钙信号较早就出现增加,活动相关标记也增多。抑制这群细胞,会削弱动物对吗啡配对区域的偏好;增强它们的活动,则能在较弱药物关联条件下促进偏好形成。

有一个细节很关键:没有相应药物配对时,仅仅激活这些细胞,并未让动物自动偏爱某个房间。细胞活动参与的是体验与环境结合的过程,而不是凭空给空间贴上吸引人的标签。

位置偏好观察的是动物随后怎样分配在不同区域的停留时间。它把与体验相关的环境吸引力变成可以比较的行为,为追踪关联学习提供了一扇窗口。

原论文图 4IPAC外侧活动与位置偏好获得
IPAC外侧活动与位置偏好获得
图4显示外侧活动升高及其功能关联。激活单独不足以诱发位置偏好,与较弱吗啡关联相结合时才出现相应促进。
来源:Liu HM et al. · Science advances · CC BY-NC
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内侧的响应,需要重复经验才显现

IPAC内侧呈现另一种节奏:最初的配对中钙信号未见相同下降,多次配对后才明显降低。提高内侧细胞活动,会削弱位置偏好获得;降低活动,则在较弱药物关联条件下促进偏好。内外侧因此以不同方向参与同一行为。

环境是否与药物配对,也影响内侧这份变化。没有对应配对的比较未见同样下降,而外侧活动在配对与非配对条件下都能升高,两者之间未见显著差异。这让外侧与即时药物相关反应、内侧与经验关联的联系更为清楚。

原论文图 5IPAC内侧随重复配对而降低的活动
IPAC内侧随重复配对而降低的活动
图5展示内侧钙信号的时间变化及双向活动调节。早期变化未达显著,较晚配对后下降更明显。
来源:Liu HM et al. · Science advances · CC BY-NC
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VTA输入减弱,外侧细胞更容易响应

接收VTA相关输入的外侧细胞,在配对后表现出更强的诱发放电;较晚阶段,触发放电所需电流也降低。与此同时,VTA在外侧的末梢钙信号下降,突触反应的成对脉冲指标发生变化,支持抑制性输入减弱、外侧细胞被去抑制的解释。

增强这路输入会削弱位置偏好获得,降低输入则在较弱关联条件下促进偏好。补充奖赏比较中,这路输入的改变也牵动蔗糖偏好;所测新物体识别和水迷宫指标却未显著改变,提示它与奖赏相关反应的联系。

原论文图 6VTA相关输入与外侧去抑制
VTA相关输入与外侧去抑制
图6显示输入末梢活动降低及外侧细胞响应增强。触发电流的显著下降出现在较晚阶段,早期对应比较未达显著。
来源:Liu HM et al. · Science advances · CC BY-NC
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伏隔核输入增强,内侧细胞活动反而降低

反复配对后,伏隔核壳部D1细胞在IPAC内侧的末梢信号升高,而接收相关输入的内侧细胞更难被激发,诱发放电减少。抑制性输入增强与下游细胞活动下降在这里相互呼应;这些变化在较晚阶段显现,早期对应比较未达显著。

降低这路输入削弱位置偏好的获得,增强输入则在较弱药物关联条件下促进获得。补充比较中,蔗糖偏好与新物体识别未显著改变,水迷宫的部分空间指标却随输入变化。两路输入的分工因此得到支持,但空间记忆与所有环境线索记忆仍不能完全等同。

原论文图 7伏隔核输入与内侧抑制性变化
伏隔核输入与内侧抑制性变化
图7显示较晚阶段的输入信号增强、接收群体兴奋性降低及位置偏好变化;D1细胞输入方向与内侧细胞活动方向不同。
来源:Liu HM et al. · Science advances · CC BY-NC
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体验与地点的联系,由不同成分共同参与

这项研究把位置偏好获得拆成了可以分别追踪的活动与输入变化。奖赏相关反应、空间记忆与具体地点的结合,可能通过IPAC的不同侧面共同参与。结果来自雄性大鼠的条件位置偏好模型,尚未直接检验自我给药、复吸或人类成瘾治疗,也没有证明两路输入在单个细胞上完成全部信息整合。

论文信息

Liu HM, Liao ML, Liu GX, Wang LJ, Lian D, Ren J, Chi XT, Lv ZR, Liu M, Wu Y, Xu T, Wei JY, Feng X, Jiang B, Zhang XQ, Xin WJ.
IPAC integrates rewarding and environmental memory during the acquisition of morphine CPP
Science advances · 2023-06-23
DOI: 10.1126/sciadv.adg5849