一个环境曾经伴随危险，后来不再发生坏事，动物如何调整旧有反应？恐惧消退正是这种重新适应的学习过程。2025 年 4 月 4 日发表于《Science Advances》的研究发现，海马背侧 CA1 星形胶质细胞在小鼠重返相关环境、进行消退训练时出现增强的钙活动。来自后部基底前脑的乙酰胆碱信号比这股胶质细胞响应先出现，二者共同参与训练期间的变化，让恐惧记忆研究从神经元延伸到神经元与胶质细胞之间的交流。

01 / 环境与经历

经历过危险，重返相关环境才出现响应

小鼠先形成环境相关的恐惧反应，再重返同一环境，经历没有新的伤害刺激的消退训练。背侧 CA1 的星形胶质细胞活动标记增加，钙响应也在训练过程中逐渐增强，与冻结行为减少相伴。

这种响应依赖经历和环境：刚形成恐惧反应后并未立即出现同样变化，换到无关环境时也减弱；没有恐惧经历的小鼠、物体识别或蔗糖相关场景中，未见同样增强。星形胶质细胞参与的是具有具体背景的学习过程。

原论文图 1消退训练中的胶质细胞活动

02 / 活动影响学习

训练时增强有效，回忆时增强未见同样效果

降低这些细胞的钙响应，消退训练中的冻结下降变慢，次日仍保持较高冻结。相反，在训练阶段增强星形胶质细胞活动，会加快冻结下降，之后的测试中也可观察到较低冻结，部分效果延续到第十天。

如果等到次日回忆消退记忆时才增强活动，冻结水平没有明显改变。相同细胞的作用取决于时间：在重新学习阶段调节，与后来表达已有记忆时调节，是不同的事情。旷场运动及相关探索基本不变，也让这种效应更聚焦于消退学习。

原论文图 3训练与回忆阶段的不同作用

03 / 信号的先后

乙酰胆碱先升高，胶质细胞随后响应

研究继续寻找上游信号。消退训练期间，CA1 的细胞外乙酰胆碱信号增加，受测的 ATP 和血清素信号没有明显变化。乙酰胆碱同样依赖相关恐惧经历与环境，在无关场景中没有出现同样增强。

同时记录两种信号时，乙酰胆碱的上升比星形胶质细胞钙响应早约两秒，二者正相关。这个先后关系把细胞外的调节分子与胶质细胞内部变化连接起来，并引出下一步问题：乙酰胆碱来自哪里，细胞又怎样接收它？

原论文图 4乙酰胆碱与胶质细胞钙响应的时序

04 / 找到上游来源

后部基底前脑输入抵达 CA1

这次从背侧 CA1 出发的追踪，在后部基底前脑标记到较多胆碱能细胞，其轴突可抵达海马，并靠近星形胶质细胞。激活这些胆碱能末梢能够引起胶质细胞钙响应，经历消退训练后，诱发的响应更强。

阻断烟碱型受体相关作用会削弱这一响应，阻断毒蕈碱型受体则没有同样影响；含 α4 或 α7 亚基的受体参与其中。训练后，星形胶质细胞中的两种亚基转录信号也增加，显示接收信号的细胞自身同样会改变。

原论文图 5胆碱能输入与受体相关响应

06 / 下游的补偿

上游信号减少，增强胶质活动可补偿

减少后部基底前脑胆碱能细胞后，CA1 胶质细胞在训练中的钙响应减弱，冻结下降也更慢。直接增强 CA1 星形胶质细胞活动，则能补偿这些小鼠的消退缺陷，让训练及次日测试中的冻结朝恢复方向改变。

上游信号减少后，胶质细胞响应和学习表现一起改变；直接增强胶质细胞活动，则能改善这一行为表现。神经元与胶质细胞在重新适应环境时相互联系，星形胶质细胞进一步怎样调节海马网络，也成为研究延伸出的新问题。

原论文图 6胆碱能细胞减少与胶质活动补偿

07 / 药物检验与意义

加强胆碱能信号，也能影响消退训练

乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐也被用于这项小鼠检验。局部处理增加胶质细胞钙响应，并促进训练及次日表现；全身处理的较低受测条件促进当天训练，次日冻结差异不明显，较高条件则同时影响两个阶段。作用会随受测条件改变。

这项雌雄小鼠研究把上游神经调节与胶质细胞的学习作用相连，也显示时机的重要性。药物能够影响多类细胞，其具体作用路径还需进一步区分；眼下最清楚的发现，是恐惧消退的重新适应过程包含了胶质细胞的主动贡献。

原论文图 7多奈哌齐检验与工作模型