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光照改变应激后的睡眠:从视觉丘脑追到缰核

PLoS biology · 2023-09-07

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PLoS biology · 研究前沿

光照改变应激后的睡眠:从视觉丘脑追到缰核

雄鼠研究发现,慢性应激增加NREM睡眠,光照减小这一增幅;视觉丘脑、外侧缰核与RMTg之间的联系参与这种状态调节。

根据论文主题制作的 AI 科学概念插画

压力会改变睡眠,但变化不一定表现为睡得更少。2023年9月7日发表于 PLOS Biology 的研究发现,反复应激之后,雄鼠的非快速眼动睡眠(NREM)反而增多,清醒减少。光照能够减小这项变化,线索则从视觉丘脑延伸到外侧缰核(LHb),再到吻内侧被盖核(RMTg)。这项工作关注的,是环境光怎样进入应激与睡眠调节的网络,而不只是眼睛如何形成图像。

关键发现

应激后的NREM增加与LHb–RMTg相关群体活动相连。光照减弱相关细胞兴奋性,并改变睡眠分配;抑制视觉丘脑输入相关群体,或增强下游促NREM群体,都会削弱光照效应。

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应激之后,NREM增加而REM基本不变

慢性应激后,小鼠蔗糖偏好降低,悬尾与游泳不动时间增加,开放场总路程却没有显著变化。睡眠记录进一步显示,明期和暗期的NREM时长都增加,清醒时间减少;快速眼动睡眠(REM)没有同样的显著改变。

状态转换也有侧重:由清醒进入NREM的次数增多,另外两类受测转换没有同步增加。睡眠总量与转换次数提供了不同信息,让应激后的变化不再只是一句“睡得不好”。

原论文图 1应激之后,NREM增加而REM基本不变
应激之后,NREM增加而REM基本不变
原论文Figure 1:应激后的行为、睡眠分配及状态转换;NREM增加、清醒减少,REM时长未显著改变。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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改变LHb活动,睡眠沿不同方向移动

LHb参与应激信息处理,也向多个睡眠相关区域发送输出。在应激经历期间抑制LHb细胞,随后观察到的NREM增加和清醒减少受到削弱,清醒转入NREM的次数也较少。

相反,持续增强LHb细胞活动,在没有这套应激挑战的条件下,也能增加NREM、减少清醒,并带来部分抑郁样行为。记录与干预因此接上了:LHb活动能够影响这一睡眠方向,而不同输出是否承担相同作用,成为下一个问题。

原论文图 2改变LHb活动,睡眠沿不同方向移动
改变LHb活动,睡眠沿不同方向移动
原论文Figure 2:应激期间LHb抑制与另一组持续激活实验,对NREM和相关转换产生相反方向的作用。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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通向RMTg的细胞,更贴近昼夜共同的变化

团队按投射去向区分LHb细胞。增强投向背侧中缝核或腹侧被盖区的群体,只在明期增加NREM,暗期比较未显著;增强投向RMTg的群体,则在明暗两期都增加NREM,更接近应激后的表现。

相同来源的细胞,由于输出去向不同,呈现不同的时间范围。这里操控的是按投射定义的胞体群,细胞还可能有其他分支;后续局部末梢及接收细胞实验继续检验这段联系。

原论文图 3通向RMTg的细胞,更贴近昼夜共同的变化
通向RMTg的细胞,更贴近昼夜共同的变化
原论文Figure 3:三个投射定义群体的比较。DRN、VTA方向主要影响明期,RMTg方向影响明暗两期。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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LHb兴奋输入,接上RMTg相关群体

解剖标记显示,这一路LHb细胞多带有兴奋性相关标记,RMTg接收群则多带有GABA标记。脑片记录支持直接的兴奋性突触联系,说明两站之间不只是图像上的相邻或共同活跃。

面对应激相关事件,两端受测群体的钙信号都增强。钙记录描述群体响应,而突触记录解释输入怎样影响接收端;两类证据相互补充,把应激信息与这段联系结合起来。

原论文图 4LHb兴奋输入,接上RMTg相关群体
LHb兴奋输入,接上RMTg相关群体
原论文Figure 4:直接兴奋性突触证据,以及投射定义LHb细胞和RMTg接收群的应激相关钙响应。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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增强促进NREM,抑制减小应激效应

局部增强LHb在RMTg的末梢,NREM增加、清醒减少,REM未显著变化。增强RMTg中接收LHb输入的细胞,也提高NREM时长及相关转换次数。网络的前后两端,由不同层面的实验联系起来。

反向检验在应激期间进行:无论抑制投向RMTg的LHb细胞,还是抑制接收LHb输入的RMTg群体,应激带来的NREM增加都减小。这说明这段联系参与形成受测睡眠变化,而非只是事后伴随变化。

原论文图 6增强促进NREM,抑制减小应激效应
增强促进NREM,抑制减小应激效应
原论文Figure 6:应激期间抑制投射定义LHb群或RMTg接收群,减弱NREM增加;激活证据见原图5。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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光照减小NREM增幅,也降低受测兴奋性

视觉丘脑的腹侧外膝体与膝状体间小叶(vLGN/IGL)提供上游线索。跨两级连接的示踪,在这一带找到以GABA标记为主的上游细胞,支持视觉丘脑经LHb关联RMTg的网络结构。

应激经历同时伴随光照干预后,NREM增幅减小、清醒增加,REM总量仍未显著改变。脑片中,相关LHb群和RMTg接收群对相同电流的放电响应降低,睡眠结果与细胞兴奋性的变化相呼应。

原论文图 7光照减小NREM增幅,也降低受测兴奋性
光照减小NREM增幅,也降低受测兴奋性
原论文Figure 7:视觉丘脑上游标记、光照后的睡眠分配,以及相关LHb、RMTg细胞的放电响应。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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压低上游或增强下游,都会削弱光照效应

光照期间抑制投向LHb的视觉丘脑细胞,NREM减少的效应减弱。相反方向的检验发生在下游:增强投向RMTg的LHb细胞,或增强RMTg的LHb接收群,同样使光照对睡眠的影响减弱。

上游需要保留响应,下游促NREM群体则需要能够降下来,两类干预共同支持一幅调节图景。视觉信息不只通向图像识别,还能进入与应激状态相连的睡眠网络。

原论文图 8压低上游或增强下游,都会削弱光照效应
压低上游或增强下游,都会削弱光照效应
原论文Figure 8:抑制视觉丘脑上游群,或激活LHb、RMTg下游相关群,均削弱光照相关NREM减少。
来源:Huang L et al. · PLoS biology · CC BY
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同样的光,作用要放回具体经历

这些结果来自六至八周龄雄鼠,光照与应激过程并行。它研究的是一套NREM增多的表型,不是人体失眠治疗,也未显示所有环境光都会产生相同效果。不同光相关通路、昼夜状态和先前经历,都会影响结果如何解释。

研究把环境输入、负性经历和睡眠分配放在同一条证据线上。它带来的新认识是,睡眠的改变不只由睡眠核团内部决定,视觉丘脑可以通过特定连接,调节应激之后大脑在清醒与NREM之间的分配。

论文信息

Huang L, Chen X, Tao Q, Wang X, Huang X, Fu Y, Yang Y, Deng S, Lin S, So KF, Song X, Ren C.
Bright light treatment counteracts stress-induced sleep alterations in mice, via a visual circuit related to the rostromedial tegmental nucleus
PLoS biology · 2023-09-07
DOI: 10.1371/journal.pbio.3002282