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皮层间的一条促痛联系:更敏感,却未更焦虑

PLoS biology · 2025-01-27

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PLoS biology · 研究前沿

皮层间的一条促痛联系:更敏感,却未更焦虑

小鼠压后皮层通向前扣带皮层的兴奋性联系,可以增强机械和部分热刺激反应;情绪相关行为却没有随之改变。

AI 概念插画:神经元之间的兴奋性突触联系

痛觉不只是刺激从身体传进大脑的一条直线。皮层区域之间的交流,也能改变动物对刺激的反应。2025 年发表于 PLOS Biology 的研究,找到了压后皮层(RSC)通向前扣带皮层(ACC)的一条兴奋性联系。前者常因导航与记忆受到关注,后者参与痛觉和情绪加工;激活这条联系后,小鼠对机械和部分热刺激更敏感,但焦虑样行为与位置厌恶并未明显增加。

关键发现

RSC 直接向 ACC 提供主要由 AMPA 受体介导的兴奋性输入;激活增强部分伤害性刺激反应,而末梢激活后的甩尾反射、投射细胞激活后的受测情绪行为未见明显改变。

阅读目录 · 7个部分

前扣带皮层还在听谁说话

ACC 接收来自多个脑区的输入,参与感觉、情绪与认知信息的整合。要理解它怎样改变痛觉,除了观察 ACC 本身,还需要看看哪些区域把信号送到这里。研究通过全脑三维成像与逆向追踪,在 ACC 的上游找到了 RSC。

RSC 的颗粒区与无颗粒区都存在通向 ACC 的细胞,左右两侧均有分布,同侧更多。两个常被放在不同研究主题里的皮层区域,由此连成一条可以进一步检验的路径。

原论文图 1全脑成像中的 RSC 输入
全脑成像中的 RSC 输入
原论文 Figure 1:逆向追踪与三维重建显示 ACC 接收双侧 RSC 输入,同侧投射较多。
来源:Hao S et al. · PLoS biology · CC BY
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上游动起来,下游也跟着响应

一条看得见的连接,是否真的能传递兴奋?在保留两个区域的脑片中,刺激 RSC,ACC 多个记录位置出现兴奋性场电位。另一组钙成像则看到,RSC 激活时,ACC 神经元的细胞内钙信号随之上升。

局部激活 RSC 细胞,也能带来 ACC 钙响应;对照液没有同样变化。电活动与钙信号从不同尺度描绘了同一个过程:RSC 的活动可以把 ACC 推向更活跃的状态,而不是仅有一束轴突路过。

原论文图 3RSC 激活与 ACC 钙响应
RSC 激活与 ACC 钙响应
原论文 Figure 3:脑片中电刺激或局部激活 RSC,均能引起 ACC 神经元钙信号上升,对照条件变化较小。
来源:Hao S et al. · PLoS biology · CC BY
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这段兴奋性传递,主要依靠 AMPA

记录 ACC 锥体细胞时,RSC 刺激越强,诱发的兴奋性电流越大。阻断 AMPA 受体后,电流大幅减小;阻断 NMDA 受体或随后检验剩余的海人酸受体成分,并没有带来同样明显的额外变化。

AMPA 是接收谷氨酸信号的一类受体,可以介导快速的兴奋性突触传递。把它与其他谷氨酸受体区分开,意味着研究不只指出两个区域相连,还进一步说明这段连接主要怎样把上游活动转成下游电响应。

进一步只激活来自 RSC 的末梢,研究仍能记录到直接的突触响应,支持两个区域之间存在单突触兴奋性连接。ACC 接收的不同输入并不必然具有相同受体组合,这条路径展示了其中一种以 AMPA 为主的传递方式。

原论文图 5直接的兴奋性突触连接
直接的兴奋性突触连接
原论文 Figure 5:末梢激活诱发的突触电流及药理检验支持 RSC 到 ACC 的单突触联系。
来源:Hao S et al. · PLoS biology · CC BY
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轻一些的机械刺激,也更容易引出反应

当 RSC 在 ACC 的末梢被激活,小鼠左右后足的机械撤回阈值都下降。虽然干预放在一侧,行为变化却出现在双侧。研究随后按投射关系选中兴奋性细胞,在 RSC 激活它们的胞体,也观察到双侧阈值降低。

这相当于把对机械刺激的响应门槛调低:更弱的刺激也能引出撤足行为。两种激活方式共同支持这条皮层联系具有促痛作用,但双侧反应具体怎样形成,还涉及更广泛的脑内连接。

原论文图 6机械与热刺激的行为变化
机械与热刺激的行为变化
原论文 Figure 6:末梢激活及投射定义兴奋性细胞激活降低双侧机械阈值;热板与甩尾的结果因测试条件而不同。
来源:Hao S et al. · PLoS biology · CC BY
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热板反应变快,甩尾反射保持相近

热刺激给出了更细致的分界。激活 RSC 在 ACC 的末梢,缩短了 50 ℃ 热板中的抬足反应时间,在 55 ℃ 条件下却没有明显变化;激活通向 ACC 的 RSC 兴奋性细胞胞体,则能缩短 55 ℃ 热板的反应时间。激活部位与刺激条件,会影响效果怎样显现。

末梢激活条件下的另一项尾部热刺激测试中,甩尾反射时间保持相近。热板行为需要脊髓以上的整合,而甩尾更侧重反射。这种差别使研究把促痛作用重点放在脑内加工,尤其是皮层间的交流上。

更敏感的小鼠,并未更回避

研究还观察小鼠在开放与封闭空间之间的选择。激活这群投射细胞后,高架十字迷宫开放臂时间、旷场中央停留和总活动距离没有明显变化。连续配对的位置厌恶测试,也没有出现对激活相关一侧的明显回避。

机械和部分热刺激的反应增强,并未同时带来受测情绪行为的改变。即使同属 ACC 相关网络,不同输入仍可能侧重不同方面:这里最清楚的变化,是伤害性刺激引发行为的敏感度。

原论文图 7焦虑样行为与位置厌恶测试
焦虑样行为与位置厌恶测试
原论文 Figure 7:投射细胞激活后,高架十字迷宫、旷场及条件性位置厌恶指标未见明显改变。
来源:Hao S et al. · PLoS biology · CC BY
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记忆区域的另一面

这项成年雄性小鼠研究,让常与记忆、导航相关的 RSC 多了一项具体的功能联系:它可以通过兴奋性输入增强 ACC 相关的伤害性刺激反应。情境记忆是否借这条路径改变痛觉,是由此提出的下一问;当前实验直接展示的,仍是连接、突触传递与急性刺激行为。它把问题从身体刺激本身,推进到皮层之间怎样调整反应强弱,也让不同输入对痛觉与情绪的侧重有了可比较的基础。

论文信息

Hao S, Xue M, Chen QY, Wan J, Ma YJ, Shi W, Chen X, Li XH, Lu JS, Xu F, Bi GQ, Tao W, Zhuo M.
Supraspinal facilitation of painful stimuli by glutamatergic innervation from the retrosplenial to the anterior cingulate cortex
PLoS biology · 2025-01-27
DOI: 10.1371/journal.pbio.3003011