持续疼痛带来的困扰，常常不止疼痛本身。动物也可能更少探索，在某些任务中更久保持不动。那么，减轻痛敏与改变这些行为，会不会依赖同一套脑内过程？2023年4月17日发表于 Nature Communications 的研究，把目光投向雄性小鼠腹侧苍白球VP中的胆碱能细胞，以及它们通向基底外侧杏仁核BLA的投射。结果显示，即时改变这套联系，可以牵动机械与热刺激反应；反复调节之后，部分情绪相关行为变化还能在刺激结束后保留，而痛敏指标却没有同步持续改变。感觉与行为状态，由此显露出不同的调节节奏。

01 / 持续疼痛中的变化

痛敏之外，VP细胞也更容易兴奋

外周神经损伤后，小鼠的机械缩足阈值下降、热缩足潜伏期缩短，变化可持续数周。与此相伴，双侧VP的活动相关标记增加；其中既有表达胆碱乙酰转移酶ChAT的胆碱能细胞，也有其他细胞。它们在相同电流输入下的诱发放电都更强。

乙酰胆碱信号为局部变化提供了另一条线索。相关记录显示，损伤模型中的诱发乙酰胆碱释放增强；阻断烟碱型乙酰胆碱受体后，非ChAT细胞的过强活动也减弱。胆碱能细胞与邻近细胞之间，因而可能共同参与持续痛敏中的皮层下变化。

原论文图 3神经损伤后的VP活动

02 / 即时反应

增强胆碱能细胞活动，双侧后爪更敏感

在未受伤小鼠中，激活一侧VP的ChAT细胞，能让两侧后爪的机械阈值下降、热缩足潜伏期缩短。刺激结束后，指标向原有水平回返。这份即时、可逆的变化，把细胞活动与伤害刺激相关行为直接联系起来。

局部药理比较也显示，提高乙酰胆碱信号可以增强机械敏感，而烟碱型受体阻断能够削弱细胞激活引出的变化。这里的胆碱能作用因而具有脑区背景：不同脑区的同一种递质，并不会必然带来相同的痛觉调节方向。

原论文图 4即时激活后的机械与热反应

03 / 刺激停止之后

反复激活留下行为变化，却未留下同样的痛敏

研究还发现，神经损伤小鼠出现悬尾、游泳时不动增加，以及开放区域探索减少。在未受伤小鼠中，反复激活VP胆碱能细胞，也能在刺激结束后引出相似方向的部分行为变化，伴随VP活动相关标记持续增加。

但停止刺激几天后再测，机械阈值、热反应和运动指标并没有显著改变。情绪相关任务中的变化，与即时痛敏变化因此出现时间上的分离：同一细胞群可以参与两类行为，却不必让所有指标一起持续偏移。

原论文图 5反复激活后的行为与VP活动

04 / 抑制与痛敏

在痛状态下，降低活动能够提高反应阈值

反过来，即时抑制VP胆碱能细胞，在炎症与神经损伤相关痛模型中提高机械阈值、延长热缩足潜伏期。未受伤小鼠的对应指标却未显著变化，提示这一细胞群在病理敏感状态中具有不同的功能分量。

细胞活动标记也随抑制而下降，局部非ChAT细胞受到影响。不过，这些结果没有把所有作用都限定为单突触直连；胆碱能细胞如何通过局部网络和远端输出共同参与，仍需要继续分辨。

原论文图 6痛模型中的即时抑制效应

05 / 不同的时程

反复抑制之后，部分行为改善仍然保留

神经损伤后，反复降低VP胆碱能细胞活动，使小鼠在停止抑制后的悬尾和游泳任务中不动减少，开放臂停留与进入增加。相应运动距离未显著改变，VP的活动标记也在之后仍较低。

这份改善具有背景限制：停止抑制后测得的痛敏未显著减轻，在另两类慢性压力模型中，类似抑制也未改善所测焦虑样与抑郁样指标。结果因此指向痛相关状态中的特定联系，而不是通用的情绪调节效果。

原论文图 7神经损伤后的反复抑制与行为

06 / 通向杏仁核

一条杏仁核输出，呈现更明确的左右差别

VP胆碱能细胞在BLA有密集输出。激活一侧BLA中的相关末梢，改变的是对侧后爪的机械与热反应，同侧后爪未显著改变。这与VP细胞胞体激活产生的双侧效应不同，提示局部和远端输出具有可分辨的作用范围。

反复激活双侧末梢，也让部分情绪相关行为在刺激结束后改变；所测痛敏和运动指标却未显著改变。BLA中的细胞响应并非整齐一致，部分细胞受到兴奋，另一些被抑制或没有明显响应，网络的变化仍保留细胞差异。

原论文图 9VP—BLA联系的侧别与时间范围

07 / 研究启发

痛敏缓解与行为改善，不必踩着同一节拍

痛模型中，即时抑制VP—BLA相关末梢减轻对侧痛敏；反复双侧抑制，则改善停止刺激后部分焦虑样、抑郁样行为。与此同时，停止反复抑制后，痛敏没有显著改善。研究把两种时程放在一起，显示同一联系的作用可以随状态和观察时间改变。

这项雄性小鼠研究让痛敏与负性行为之间的联系更具体，也留下关键问题：哪些下游细胞承担各自效应，局部与远端输出怎样协作，以及雌性和人类是否相同。它提供了进一步研究的回路节点，尚未建立临床治疗效果。

原论文图 10末梢抑制的即时与后续行为效应