重回应激发生的地方,为何活动变多?海马—丘脑路线的答案
腹侧海马输入与丘脑室旁核PAC1信号参与雄鼠的情境相关活动;相同动物在另一个环境中没有普遍变得更活跃。
同一只小鼠进入不同箱体,可以有很不一样的反应。经历反复应激后,它在应激发生的环境里走动更多,换一个环境却没有同样变化。地点怎样成为一段经历的触发因素?发表于Translational Psychiatry的一项研究把应激相关箱体与另一个箱体对照,追踪腹侧海马(vHip)通向丘脑室旁核(PVT)的路线,并进一步发现PAC1受体信号与丘脑兴奋性变化。环境不再只是测试背景,而成为解释行为的一部分。
应激期间抑制投向PVT的海马细胞,减少之后的情境相关活动增多;抑制海马输入接收PVT群体或局部PAC1阻断,还影响更多应激行为指标。
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应激过后,活动变化只在一个箱体出现
雄鼠经历十天慢性社会挫败后,在原应激箱体中移动距离增加,在材质与尺寸不同的箱体中却没有显著增加。情境相关活动和开放臂回避可持续到应激结束后三周。同一动物并非在任何地方都更多走动,变化与先前经历过的环境相连。
动物还出现社交及异性接触偏好降低、声惊跳增强,蔗糖偏好与强迫游泳不动却没有相应异常。多个行为指标呈现各自的变化,促使研究把注意力放到最鲜明的环境差异上:什么神经活动,让同一地点在应激后引出不同反应?
来源:Cao Z et al. · Translational psychiatry · CC BY-NC-ND
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反复PVT激活,也能与环境形成配对
再次进入应激环境时,PVT的c-Fos增加。这个与觉醒及显著信息整合相联系的丘脑节点,因而成为候选。研究在未经历社会挫败的小鼠中,把多日PVT光刺激与一个箱体配对,之后活动增加同样只出现在配对箱体,另一个箱体没有显著改变。
重复刺激还伴随若干回避、社交及惊跳变化,所测抑郁样指标依然未显著改变。环境与反复丘脑活动的配对,可以形成部分相似的行为图景。关键不是测试当下简单让动物多走动,而是此前的重复经历改变了后来进入那个地点时的反应。
来源:Cao Z et al. · Translational psychiatry · CC BY-NC-ND
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环境相关信息有一条直接入口
双向示踪发现vHip与PVT的联系。刺激海马末梢可诱发PVT兴奋性电流,药理验证支持直接谷氨酸能连接。海马相关活动因此有一条明确路线抵达这个丘脑节点,把上游经历相关信息与下游响应接在一起。
应激后,PVT微小兴奋性电流频率增加,幅度未显著改变;微小抑制性电流也无显著变化,诱发放电则增加。接收细胞既遇到更频繁的兴奋性事件,也表现出更强的输出。输入连接与应激后的细胞状态变化,构成了进一步干预的依据。
来源:Cao Z et al. · Translational psychiatry · CC BY-NC-ND
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上游细胞与接收细胞,影响范围不同
在挫败应激期间抑制投向PVT的海马细胞,之后的情境活动增量减少,但回避、社交及异性接触偏好降低、惊跳增强仍在。这组上游细胞对环境相关活动有突出作用,并没有同时解释所有应激指标。
抑制接收海马输入的PVT细胞,除了减少情境活动,还减轻更多行为变化。上游投射群体与丘脑接收群体的干预范围不同,结果也不同。这使PVT作为信息汇合点的意义更加具体:接收同一类输入的细胞,仍处在更广泛的网络中。
热与模拟威胁,也募集这类接收细胞
研究还比较反复热暴露,以及遥控机械蛇形成的模拟捕食威胁。抑制同类PVT接收细胞,在两种条件下都减弱应激相关环境中的活动增多,非相关箱体的活动没有显著变化,也减轻若干其他行为。这一环境选择性不只出现在社会挫败安排中。
来源:Cao Z et al. · Translational psychiatry · CC BY-NC-ND
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PAC1让丘脑细胞的状态发生变化
应激后,PVT的PAC1受体免疫信号与蛋白水平增加。切片中,PAC1拮抗剂使膜电位更负、放电减少,激动剂产生相反效应。这个神经肽受体系统能够调节细胞对输入的响应状态,为应激后的兴奋性改变增加了分子线索。
在挫败应激期间向PVT局部给予PA-915,之后的情境活动增多减少,开放臂、社交偏好及惊跳等指标也改善。干预发生在反复经历形成行为变化的过程中,显示局部PAC1信号参与了这一形成过程。
来源:Cao Z et al. · Translational psychiatry · CC BY-NC-ND
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记住一个环境,也改变重返时的反应
这些成年雄鼠实验揭示,环境信息进入丘脑时,遇到的是一个会随应激改变的接收系统。海马相关输入、PVT活动与PAC1调节共同参与了重返应激地点时的行为。于是,“走得更多”不只是运动量变化;把地点与先前经历放在一起,才能理解这一反应为何出现。