药物浓度和行为，走着不同的时钟

研究先比较两条时间曲线。在经历慢性束缚应激的雄鼠中，氯胺酮处理后，强迫游泳不动时间减少，蔗糖偏好提高；这些变化在1小时和24小时仍显著。到第3天，游泳指标只剩未达显著的趋势，蔗糖偏好未显著改善，第7天的行为差异也不再显著。

与此同时，脑内药物浓度早已迅速下降。LHb的活动却跟随较慢的那条曲线：脑片和自由活动小鼠的记录都显示，簇状放电在24小时仍受抑制，到第3天则未再见显著抑制。原本簇状放电较强的细胞，更容易受到影响。

原论文图 1浓度、行为与簇状放电的时间进程

周围药物减少，NMDA电流仍偏低

LHb的簇状放电依赖NMDA受体（NMDAR）参与。研究者发现，处理24小时后，LHb细胞的NMDAR电流仍明显减小；另一类谷氨酸受体AMPA所介导的电流幅度没有显著变化。因此，持续作用具有受体成分上的选择性，并非所有兴奋性传递都一起停止。

更有意思的是，这些脑片在记录前已经离开动物，并在不含氯胺酮的液体中经历长时间处理，受体抑制却仍保留。这个现象把注意力从脑内总药量，转向药物与受体相遇之后发生的事。

原论文图 2持续的NMDAR电流抑制

门关上以后，分子暂时留在里面

氯胺酮是一类开放通道阻断剂：通道开放时它能够进入孔道，通道随后关闭，便可能把它留在内部。这像一扇短暂打开又合上的门，门外的分子已经散去，门内却仍有一部分没有离开。再次开放，才提供了释放的机会。

脑片中的比较支持这一解释。氯胺酮与另一种通道阻断剂美金刚都能压低NMDAR电流，但去除周围药物后，美金刚组较快恢复，氯胺酮组仍维持明显抑制。阻止受体内吞也没有使这种持续抑制消失，提示关键不只是受体被移入细胞。

局部LHb处理也呈现不同的持续性：氯胺酮组在一天和一周后仍有行为改善，美金刚组的一天后效应则不显著。局部氯胺酮处理两周后的游泳指标同样未见显著改善，持续作用仍有时间范围。

原论文图 3去除周围药物后的受体和行为效应

重新开放通道，电流能够恢复

如果分子困在通道里，神经活动是否能改变它的去留？研究者让突触输入与细胞去极化共同发生，为NMDAR重新开放创造条件。在氯胺酮已经从周围液体去除后，这种联合活动使原本持续偏低的受体电流明显恢复。

只有突触前刺激时，没有出现同样的恢复；未经历氯胺酮处理的细胞，也没有因联合活动产生持续的电流增强。这些对照使“原有阻断被解除”的解释，比单纯把电流恢复归因于新的突触增强更有说服力。

原论文图 4神经活动促进受体电流恢复

同一条输入，持续作用可以向两边变化

在活体中，研究者转向外侧下丘脑至LHb的输入。在周围氯胺酮浓度已较低时激活这条输入，刺激组一天后的NMDAR电流未见显著药物抑制，游泳行为中的持续改善也不再显著；未能被光激活的对照组则仍保留改善。

另一组实验选在药物浓度较高时增强输入。在这一较低给药条件下，对照组原本到一天后已无显著行为改善，而输入激活组仍表现出较低的NMDAR电流和较少的游泳不动。通道开放，既可能让已有分子离开，也可能让周围的分子进入；最终方向取决于当时的环境。

原论文图 5不同药物环境下的输入激活

药物作用时间，也由靶点决定

这项研究把药代动力学之外的一段时间补了出来：药物在血液和组织里逐渐减少，不等于它与所有受体的作用已经结束。受体何时开放、局部细胞如何活动，都可能改变药物在靶点上停留多久，从而影响行为效应的持续性。

这些证据来自成年雄鼠和脑片，揭示的是LHb受体滞留对一天内持续作用的贡献。更长时间的效应仍可能涉及突触可塑性等过程。一次短暂接触如何留下较长影响，由此有了一个可检验的分子解释。