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抑制和激活同一群细胞,为何都会少逃跑?

Neuroscience bulletin · 2022-10-19

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Neuroscience bulletin · 研究前沿

抑制和激活同一群细胞,为何都会少逃跑?

雄鼠未定带前端SST标记细胞参与视觉威胁反应;抑制减弱逃跑,激活却增加不动并降低心率,丘脑Re输出支持不同的防御表现。

AI概念图:小鼠、庇护处与上方视觉线索,非真实实验布置或恐惧状态证据

上方的暗盘迅速扩大,小鼠立刻跑回庇护处。这种模拟逼近视觉威胁的场景,被用来研究动物怎样启动防御。2022年10月19日在线发表于 Neuroscience Bulletin 的研究,却得到一个反差:抑制未定带前端(ZIr)的一群细胞,逃跑减弱;激活同一群体,逃跑同样减少。两种结果背后,动物的状态并不相同。激活还带来更多不动和心率下降,提示防御可能转向另一种表现。团队以生长抑素(SST)标记识别这组细胞,继续追踪它们通向丘脑联合核(Re)的输出,以及上丘相关输入。

关键发现

ZIr的SST标记细胞及其Re输出参与受测防御反应;激活伴随类僵直表现,抑制则影响威胁下的逃跑与躲藏。

阅读目录 · 7个部分

威胁出现,SST群体钙信号升高

快速扩大的上方暗盘出现时,小鼠通常逃向角落庇护处。ZIr的SST标记群体钙信号随之升高,同步记录的对照荧光通道没有同样变化。另一种引发僵直的扫掠视觉刺激,也使这些细胞的钙信号增加。

正常自由移动时没有观察到相应升高,同一区域另一类PV标记细胞也没有相同的逼近刺激响应。细胞信号因此与受测视觉防御场景相关,但群体记录本身还没有区分逃跑和僵直各由哪些细胞承担。

原论文图 1威胁出现,SST群体钙信号升高
威胁出现,SST群体钙信号升高
原论文 Figure 1:视觉逼近刺激引起逃跑及ZIr SST群体钙信号升高,对照通道无相应变化。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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抑制群体,逃跑和躲藏都减弱

光遗传抑制这群细胞,最高逃跑速度降低,回到庇护处所需时间变长,随后躲藏时间也减少。小鼠对视觉威胁的防御动作发生变化,显示这群细胞参与了这套受测反应。

另一种化学遗传抑制实验中,小鼠仍然逃跑,最高速度和返回时间没有显著变化,主要是躲藏时间减少。不同抑制方式下,防御动作保留和改变的项目有所不同。

原论文图 2抑制群体,逃跑和躲藏都减弱
抑制群体,逃跑和躲藏都减弱
原论文 Figure 2:光遗传抑制降低最高逃跑速度、延长返回时间并减少躲藏;化学遗传差异见补充实验。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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增强活动,少逃跑却多了不动

激活同一群细胞后,小鼠也更慢返回、少在庇护处停留,但刺激期间不动明显增多。在没有外部视觉威胁的开放场中,激活同样减少移动、增加不动。少逃跑的表象,此时伴随另一组动作变化。

同时,小鼠心率降低,转棒任务中的运动协调表现却没有显著改变。不动与心率变慢合在一起,使作者将其解释为类似僵直的被动防御表现;转棒结果也为理解移动减少提供了额外参照。

原论文图 3增强活动,少逃跑却多了不动
增强活动,少逃跑却多了不动
原论文 Figure 3:细胞群激活增加不动、降低心率,转棒表现基本不变,视觉威胁下逃跑减少。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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一段直接抑制连接,指向丘脑Re

示踪显示,这些SST标记细胞在丘脑中线区域、尤其Re有丰富末梢。Re以谷氨酸能细胞为主,参与多种记忆、应激及视觉相关过程,因而成为后续检验目标。

脑片中激活ZIr在Re内的末梢,可引出抑制性突触电流。药理隔离与GABA受体阻断检验支持直接、单突触的GABA能联系。ZIr内的细胞活动,可以通过这段抑制性输出影响Re细胞,为接下来的行为检验提供了具体对象。

原论文图 4一段直接抑制连接,指向丘脑Re
一段直接抑制连接,指向丘脑Re
原论文 Figure 4:ZIr SST细胞投向Re,脑片药理检验支持直接单突触GABA能抑制。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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只增强Re末梢,也出现类僵直表现

在Re内局部激活这些末梢,小鼠开放场移动距离减少、不动时间增加,心率下降。转棒表现仍没有显著变化。胞体与局部输出两个层面的结果相呼应,支持这段连接可以参与被动防御样表现。

该群体还向其他区域输出,作者提出不同分支或亚群可能参与不同防御动作。Re输出的结果,更具体地解释了为何增强整群活动会让小鼠停住,而非加速逃跑。

原论文图 5只增强Re末梢,也出现类僵直表现
只增强Re末梢,也出现类僵直表现
原论文 Figure 5:Re局部末梢激活增加不动、降低心率,转棒任务未显著改变。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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没有威胁与出现威胁,抑制结果不同

抑制Re内末梢,在普通开放场中没有显著改变移动距离。面对逼近视觉刺激时,同样的局部抑制却使最高逃跑速度降低、回到庇护处更慢、躲藏减少。基础移动稳定与威胁下反应改变,可以同时存在。

这组对照使行为场景变得重要:研究考察的不是单一“运动开关”,而是细胞输出在防御情境中的作用。激活与抑制虽然都能减少逃跑,伴随的不动、心率及基础移动结果帮助区分两者。

原论文图 6没有威胁与出现威胁,抑制结果不同
没有威胁与出现威胁,抑制结果不同
原论文 Figure 6:Re末梢抑制不显著改变基础移动,却减弱逼近刺激下的逃跑与躲藏。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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上丘相关输入,补上视觉线索

进一步追踪Re投射相关SST细胞的上游,在上丘中层及深层找到输入相关细胞。其中部分在逼近刺激后带有c-Fos标记,群体包含谷氨酸相关与GABA相关细胞。这为视觉信息如何进入ZIr—Re联系提供了上游线索。

上丘这段证据主要来自示踪和活动标记,尚未逐类操控其输入功能。研究分析成年雄鼠中预检有防御反应的个体,逼近任务主要诱发逃跑。它揭示了防御动作及身体反应的多样变化,而细胞分支怎样分别组织逃跑与僵直,仍有待进一步拆解。

原论文图 7上丘相关输入,补上视觉线索
上丘相关输入,补上视觉线索
原论文 Figure 7:Re投射相关SST细胞的上丘输入示踪,部分细胞出现逼近相关c-Fos及不同递质相关标记。
来源:Lin S et al. · Neuroscience bulletin · CC BY
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论文信息

Lin S, Zhu MY, Tang MY, Wang M, Yu XD, Zhu Y, Xie SZ, Yang D, Chen J, Li XM.
Somatostatin-Positive Neurons in the Rostral Zona Incerta Modulate Innate Fear-Induced Defensive Response in Mice
Neuroscience bulletin · 2022-10-19
DOI: 10.1007/s12264-022-00958-y