跳至内容

应激中的神经回应,雌雄小鼠为何不同?

Science advances · 2024-05-10

Table of contents

No titles in the blog post

Science advances · 研究前沿

应激中的神经回应,雌雄小鼠为何不同?

成年小鼠研究发现,特定急性应激中,雌鼠局部CRF细胞的回应更持久;改变后半段活动或CRFR1受体表达,能够改变随后出现的回避。

AI概念图:两只自然姿态的小鼠与抽象神经网络中的持续亮光,表现应激响应时程;不是真实脑区、细胞结构或实测轨迹

面对同样的应激,雌雄小鼠会不会留下不同的行为后果?2024年5月10日发表于 Science Advances 的研究,将这个问题放到终纹床核椭圆核ovBNST中的CRF网络。团队发现,差异不只在细胞是否活跃,更在回应持续多久:雌鼠的局部钙响应在应激中保持更久,雄鼠则较早回落。沿着这一时间差,研究把神经肽信号、细胞活动和第二天的开放环境回避联系起来。

关键发现

在受测急性应激条件下,雌鼠ovBNST CRF细胞活动更持久;应激期间调整后期活动,或定向改变这些细胞的CRFR1表达,都能改变随后回避行为。

阅读目录 · 7个部分

行为差异,取决于应激持续到哪一步

团队比较不同长度的急性游泳应激。较短条件下,两性随后都没有显著增加回避;中间条件下,雌鼠在开放场中央和迷宫开放臂停留减少,雄鼠没有相同显著变化;应激更长时,两性都会出现回避。差异带着具体的时间窗口。

行为在应激后的第二天测量,并非只记录游泳中的动作。受测的雌鼠周期阶段之间,结果没有显著差异。研究因此在一个明确范式中寻找:什么让相同应激更早在雌鼠中转化为后续回避?

原论文图 1行为差异,取决于应激持续到哪一步
行为差异,取决于应激持续到哪一步
原论文 Figure 1:中间应激条件下,雌鼠随后开放探索减少,雄鼠对应变化未显著;其他持续时间的结果见补充资料。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

上游输入参与应激,却未显示同样性别差异

中央杏仁核CeA的CRF细胞向ovBNST发送输入。追踪发现,两性都有相近比例的局部CRF细胞与这路输入相连;应激中的末梢钙响应持续时间和峰值,也没有显著性别差异。最初想到的上游通路,并未给出同样的差别。

调高或压低这路输入,会影响两性应激后的开放探索。因此,CeA输入参与应激反应,但解释雌雄差异还需要继续看局部。共同接收的信号,进入不同状态的网络后,可能产生不同后果。

原论文图 2上游输入参与应激,却未显示同样性别差异
上游输入参与应激,却未显示同样性别差异
原论文 Figure 2:CeA至ovBNST的连接比例及应激期末梢钙响应未见显著性别差异,定向调节该输入影响两性回避。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

局部神经肽信号,出现第二段回应

直接观察ovBNST中的CRF信号,图景变得不同。应激早期,两性都有信号上升;后续阶段,雌鼠出现另一段明显响应,雄鼠则没有相同峰值。局部细胞外神经肽与上游末梢钙信号,呈现了不同的时间结构。

局部CRF可能来自其他输入,也可能来自ovBNST自身细胞。脑片记录进一步显示,基础状态下雌鼠CRF细胞的自发放电低于雄鼠;应激后两性都增加,并达到相近水平。较大的增幅,并不意味着起点也更高。

补充CRF时,雌鼠细胞的放电增幅更大。它们所受兴奋性电流的频率高于雄鼠,幅度却没有显著差异。细胞活动、输入事件与局部神经肽信号,一同把注意力转向ovBNST内部的响应方式。

原论文图 3局部神经肽信号,出现第二段回应
局部神经肽信号,出现第二段回应
原论文 Figure 3:局部CRF信号时程及细胞响应存在性别差异;基础放电、应激后放电与外源CRF响应分别比较,兴奋性电流频率和幅度结果不同。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

重要的是持续多久,而非峰值有多高

活体钙记录中,雌鼠ovBNST CRF细胞的回应持续整个中间应激过程,雄鼠较早回落。雄鼠峰值反而更高:即使瞬间回应较大,持续时间也可能更短。回应的高度与时程,共同描绘了这次比较中的雌雄差异。

减少这群细胞后,雌鼠应激后的开放臂指标改善,开放场中央指标的对应改善则未显著;雄鼠在这一条件下原本就未显示明显回避变化,细胞消融后也没有显著改变。行为效应集中在具体任务和应激背景。

原论文图 4重要的是持续多久,而非峰值有多高
重要的是持续多久,而非峰值有多高
原论文 Figure 4:雌鼠局部CRF细胞钙响应更持久,雄鼠峰值更高;细胞消融改善雌鼠开放臂指标,中央指标比较及雄鼠变化未显著。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

改变应激后半段,改变第二天的探索

研究随后把干预集中在两性活动走向不同的后半段。压低雌鼠这段CRF细胞活动,应激后的开放区域探索增加;在雄鼠中延长这段活动,则出现更多回避。相同应激条件下,神经回应的持续过程能够影响后来选择。

这一结果把时间线变成了可以检验的因果环节。干预发生在应激期间,行为差异在第二天观察到;研究改变的是后续回避如何形成。细胞活动不是只与行为并行,它还参与把一次应激转化为后来探索方式的过程。

原论文图 5改变应激后半段,改变第二天的探索
改变应激后半段,改变第二天的探索
原论文 Figure 5:在应激后半段抑制雌鼠CRF细胞活动或增强雄鼠活动,改变次日开放场和迷宫探索。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

受体入口,影响细胞怎样接收CRF

应激前的ovBNST组织中,雌鼠CRFR1蛋白水平较高,但受体阳性细胞总数没有显著性别差异。两性的CRF细胞都与CRFR1标记共存,阻断该受体也都能压低外源CRF引起的放电增强。表达水平与细胞响应由此接了起来。

更定向地降低雌鼠CRF细胞中的CRFR1,次日开放探索增加;提高雄鼠同类细胞中的受体表达,开放探索减少。受体不只是细胞身份的标签,它参与了应激信号怎样转化为活动和行为后果。

原论文图 6受体入口,影响细胞怎样接收CRF
受体入口,影响细胞怎样接收CRF
原论文 Figure 6:CRFR1蛋白表达、CRF诱发放电与受体定向干预相联系;降低雌鼠或增加雄鼠CRF细胞受体表达,改变应激后探索。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
查看原图与英文图注 ↗

同样信号,经过不同的局部响应

这项成年雌雄小鼠研究描出了一个带时间的机制:上游输入可以相近,局部神经肽信号与受体条件却不同,细胞回应也有不同持续过程。应激越长,两性都可能出现回避;在中间窗口,持续的局部活动帮助解释行为差异怎样出现。

细胞数量、受体水平和活动时程,共同让“回应应激”成为多层次的过程。雌鼠周期阶段的受测比较相近,仍留下发育期激素、其他输入来源及更广应激情境的问题;当前发现落在这一明确模型的局部CRF网络。

论文信息

Zhang N, Zhao S, Ma Y, Xiao Z, Xue B, Dong Y, Wang Q, Xu H, Zhang X, Wang Y.
Hyperexcitation of ovBNST CRF neurons during stress contributes to female-biased expression of anxiety-like avoidance behaviors
Science advances · 2024-05-10
DOI: 10.1126/sciadv.adk7636