应激中的神经回应,雌雄小鼠为何不同?
成年小鼠研究发现,特定急性应激中,雌鼠局部CRF细胞的回应更持久;改变后半段活动或CRFR1受体表达,能够改变随后出现的回避。
面对同样的应激,雌雄小鼠会不会留下不同的行为后果?2024年5月10日发表于 Science Advances 的研究,将这个问题放到终纹床核椭圆核ovBNST中的CRF网络。团队发现,差异不只在细胞是否活跃,更在回应持续多久:雌鼠的局部钙响应在应激中保持更久,雄鼠则较早回落。沿着这一时间差,研究把神经肽信号、细胞活动和第二天的开放环境回避联系起来。
在受测急性应激条件下,雌鼠ovBNST CRF细胞活动更持久;应激期间调整后期活动,或定向改变这些细胞的CRFR1表达,都能改变随后回避行为。
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行为差异,取决于应激持续到哪一步
团队比较不同长度的急性游泳应激。较短条件下,两性随后都没有显著增加回避;中间条件下,雌鼠在开放场中央和迷宫开放臂停留减少,雄鼠没有相同显著变化;应激更长时,两性都会出现回避。差异带着具体的时间窗口。
行为在应激后的第二天测量,并非只记录游泳中的动作。受测的雌鼠周期阶段之间,结果没有显著差异。研究因此在一个明确范式中寻找:什么让相同应激更早在雌鼠中转化为后续回避?
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
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上游输入参与应激,却未显示同样性别差异
中央杏仁核CeA的CRF细胞向ovBNST发送输入。追踪发现,两性都有相近比例的局部CRF细胞与这路输入相连;应激中的末梢钙响应持续时间和峰值,也没有显著性别差异。最初想到的上游通路,并未给出同样的差别。
调高或压低这路输入,会影响两性应激后的开放探索。因此,CeA输入参与应激反应,但解释雌雄差异还需要继续看局部。共同接收的信号,进入不同状态的网络后,可能产生不同后果。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
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局部神经肽信号,出现第二段回应
直接观察ovBNST中的CRF信号,图景变得不同。应激早期,两性都有信号上升;后续阶段,雌鼠出现另一段明显响应,雄鼠则没有相同峰值。局部细胞外神经肽与上游末梢钙信号,呈现了不同的时间结构。
局部CRF可能来自其他输入,也可能来自ovBNST自身细胞。脑片记录进一步显示,基础状态下雌鼠CRF细胞的自发放电低于雄鼠;应激后两性都增加,并达到相近水平。较大的增幅,并不意味着起点也更高。
补充CRF时,雌鼠细胞的放电增幅更大。它们所受兴奋性电流的频率高于雄鼠,幅度却没有显著差异。细胞活动、输入事件与局部神经肽信号,一同把注意力转向ovBNST内部的响应方式。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
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重要的是持续多久,而非峰值有多高
活体钙记录中,雌鼠ovBNST CRF细胞的回应持续整个中间应激过程,雄鼠较早回落。雄鼠峰值反而更高:即使瞬间回应较大,持续时间也可能更短。回应的高度与时程,共同描绘了这次比较中的雌雄差异。
减少这群细胞后,雌鼠应激后的开放臂指标改善,开放场中央指标的对应改善则未显著;雄鼠在这一条件下原本就未显示明显回避变化,细胞消融后也没有显著改变。行为效应集中在具体任务和应激背景。
来源:Zhang N et al. · Science advances · CC BY-NC
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改变应激后半段,改变第二天的探索
研究随后把干预集中在两性活动走向不同的后半段。压低雌鼠这段CRF细胞活动,应激后的开放区域探索增加;在雄鼠中延长这段活动,则出现更多回避。相同应激条件下,神经回应的持续过程能够影响后来选择。
这一结果把时间线变成了可以检验的因果环节。干预发生在应激期间,行为差异在第二天观察到;研究改变的是后续回避如何形成。细胞活动不是只与行为并行,它还参与把一次应激转化为后来探索方式的过程。
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受体入口,影响细胞怎样接收CRF
应激前的ovBNST组织中,雌鼠CRFR1蛋白水平较高,但受体阳性细胞总数没有显著性别差异。两性的CRF细胞都与CRFR1标记共存,阻断该受体也都能压低外源CRF引起的放电增强。表达水平与细胞响应由此接了起来。
更定向地降低雌鼠CRF细胞中的CRFR1,次日开放探索增加;提高雄鼠同类细胞中的受体表达,开放探索减少。受体不只是细胞身份的标签,它参与了应激信号怎样转化为活动和行为后果。
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同样信号,经过不同的局部响应
这项成年雌雄小鼠研究描出了一个带时间的机制:上游输入可以相近,局部神经肽信号与受体条件却不同,细胞回应也有不同持续过程。应激越长,两性都可能出现回避;在中间窗口,持续的局部活动帮助解释行为差异怎样出现。
细胞数量、受体水平和活动时程,共同让“回应应激”成为多层次的过程。雌鼠周期阶段的受测比较相近,仍留下发育期激素、其他输入来源及更广应激情境的问题;当前发现落在这一明确模型的局部CRF网络。