一段令人紧张的经历，既可能被一声熟悉的提示唤起，也可能藏在重返某个场景的瞬间。大脑怎样区分“听到了什么”和“又回到了哪里”，又如何决定记忆表达的强弱？2024年7月10日发表于 Nature Communications 的研究，把线索指向组胺H1受体。这种受体出现在不同类型的脑细胞上，而研究发现，小鼠内侧隔区一群胆碱能细胞中的H1受体，与海马齿状回的活动及情境恐惧回忆紧密相连。受体减少后，动物再次进入曾经发生不愉快经历的场景，冻结反应更强；对声音提示的反应却没有同样增强。记忆的调节，显露出细胞、连接与回忆阶段的精细分工。

01 / 场景与声音

同一段经历，留下两种不同线索

在恐惧条件化任务中，场景与声音都能成为回忆的入口。研究在胆碱能细胞中删除编码H1受体的Hrh1基因后发现，小鼠训练时的冻结变化与对照相近，但再次进入原场景时，冻结时间更多；换到声音线索测试，组间差异则不显著。改变集中在场景唤起的行为表达，而非所有恐惧反应都一起放大。

这一特点在一天后的近期记忆和四周后的远期记忆测试中都能看到，雌雄小鼠也出现相近的行为模式。即使交换场景与声音的测试先后，情境冻结增强仍然存在。对同一段经历，大脑处理场景和提示音的方式可以被不同地影响，这为寻找具体细胞与连接提供了出发点。

原论文图 1H1受体缺失选择性增强情境冻结

02 / 锁定脑区

受体的变化，集中到内侧隔区

进一步检查不同细胞，团队发现训练后内侧隔区胆碱能细胞的Hrh1信使RNA降低，而同一区域的GABA能与谷氨酸能细胞没有显著变化。RNA变化在一天后已出现，细胞启动放电所需电流的显著增加则见于较晚时间点，受体表达与细胞状态的改变并非每一步都同时发生。

恢复这群细胞中的H1受体，能够减轻基因缺失小鼠增强的情境冻结；在原本保留受体的小鼠中局部降低其表达，则出现相反变化。相邻对角带水平支的对应操作没有同样的显著行为效应。红绿荧光背后，起作用的不只是受体名称，还包括它位于哪个脑区、哪类细胞。

原论文图 2区域受体恢复、降低与细胞兴奋性

03 / 海马响应

齿状回里，哪些细胞被回忆唤起？

内侧隔区向海马发送胆碱能输入，研究于是把视线转向下游。情境回忆后，受体缺失小鼠的齿状回出现更多带有活动相关标记c-Fos的细胞；受测杏仁核、前额叶和海马其他亚区没有同样的显著差别。没有重新回到场景时，也未观察到这项齿状回差异，变化因此与回忆情境联系起来。

从回忆时活跃的齿状回细胞向上游追踪，团队找到来自内侧隔区的单突触输入，其中包括胆碱能细胞。相比声音回忆相关的标记群，情境回忆相关群所标记的内侧隔区上游细胞中，胆碱能细胞占比更高。场景信息并非只在海马内部流动，也受到远处调节性输入的影响。

原论文图 3回忆相关齿状回细胞及其上游输入

04 / 递质动态

从移动到冻结，乙酰胆碱怎样起落？

把视角拉近到行为转换的瞬间，递质信号呈现出清晰起落：对照小鼠由移动转为冻结时，齿状回乙酰胆碱信号下降；重新活动时，信号升高。H1受体缺失小鼠中，这些行为相关波动变得平缓。来自内侧隔区的胆碱能轴突钙信号，也出现相应的动态减弱。

重要的是，这些动态主要出现在重新面对场景的回忆测试中。训练后巩固阶段的记录，没有出现同样的移动—冻结相关起落。乙酰胆碱并非只提供一份静止的背景，它的变化还与记忆被调用时的行为节奏相连；而受体不足，削弱了这套动态调节。

原论文图 4回忆期齿状回乙酰胆碱与轴突钙信号

05 / 干预验证

在回忆发生时，重新调节这条连接

如果较弱的胆碱能动态参与了情境反应增强，那么在回忆时补上相关输出，会发生什么？研究增强了齿状回区域内、来自内侧隔区胆碱能细胞的末梢相关活动，受体缺失小鼠过强的情境冻结随之减轻。相应的训练后干预没有同样的行为效果，进一步把关键作用指向回忆阶段。

另一条检验路线落在齿状回本身：先降低内侧隔区胆碱能细胞中的H1受体，再抑制情境回忆时被招募的齿状回细胞，也能减轻增强的冻结反应。两端的干预将分子、调节性输入与回忆相关细胞群连接起来，形成对这条研究主线的互补支持。

原论文图 5增强胆碱能末梢相关活动或抑制回忆相关细胞