感觉通道TRPA1，也参与可卡因奖赏
啮齿类研究将TRPA1与可卡因相关位置偏好、取药反应及伏隔核突触变化联系起来，线索延伸到多巴胺回收和D1细胞。
提起TRPA1，人们常想到感觉与疼痛研究中的离子通道。它在大脑奖赏网络中又扮演什么角色？2024年5月31日发表于 Molecular Psychiatry 的研究，把这一问题带到伏隔核：降低局部TRPA1表达，或者阻断其功能，都会减弱一些可卡因相关行为。小鼠、大鼠与细胞实验从不同层次展开，追踪这一通道怎样联系多巴胺信号与神经元之间的兴奋性传递。
降低伏隔核TRPA1表达或阻断其功能，减弱可卡因相关位置偏好与部分取药指标，并改变多巴胺信号和D1细胞的兴奋性突触响应。
阅读目录 · 7个部分
与药物相联系的位置，不再同样吸引
位置偏好任务把环境线索与药物经历联系起来。对照小鼠在测试时更常停留于曾与可卡因相联系的区域；降低伏隔核TRPA1表达后，这种偏好减弱。雌鼠与雄鼠的对应实验都观察到了这一方向，相关通道抑制剂也得到相近的行为结果。
位置很关键：在伏隔核局部阻断TRPA1，可卡因相关偏好降低；在腹侧被盖区进行受测的局部阻断，则没有显著改变偏好。抑制剂单独出现时，也未产生显著的位置偏好变化。研究据此把注意力进一步集中到伏隔核。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗
突触响应增强，带着脑区与性别差异
反复接触可卡因后，伏隔核核心部中型棘状神经元的自发兴奋性电流幅度增加，雌雄鼠均有这一变化。壳部则不同：雄鼠出现幅度增强，雌鼠对应比较没有显著改变。核心部与壳部，同样参与奖赏网络，却并非所有变化都一致。
降低TRPA1后，这些原本出现的幅度增强消失。雄鼠组织中，AMPA受体亚基GluA1的增加也不再出现，GluA2则没有显著改变。行为偏好与兴奋性传递的变化，由此有了一组相互呼应的细胞证据。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗
在大鼠中，取药反应也发生变化
团队进一步在雄性大鼠中观察主动获取药物的行为。阻断TRPA1后，有效操作杆按压减少，部分测试中的可卡因摄入下降；无效杆按压没有显著改变。以糖作为强化物时，受测操作反应也未显著下降。药物相关响应与普通强化物的对照，呈现了不同结果。
当获得药物所需的操作逐渐增多时，受干预大鼠维持响应的上限降低。经过反应消退后，可卡因再次诱发的有效杆响应同样减少。这些指标把通道作用从环境偏好，延伸到获取药物的努力和再次出现的寻药反应。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗
多巴胺信号的增幅，被压低了
可卡因会影响多巴胺转运体DAT，使细胞外多巴胺回收受到阻碍。在伏隔核脑片中，电化学记录捕捉到更大的多巴胺信号；同时阻断TRPA1，信号总量和峰值降低。没有可卡因时，单独使用该抑制剂并未显著改变这两项指标。
这个结果把行为变化与化学信号联系起来，但细胞外信号同时受释放和回收影响。团队因此继续考察转运过程，追问TRPA1是否能改变可卡因对多巴胺回收的影响。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗
回收系统的功能变化，不等于数量变化
在同时表达人DAT和小鼠TRPA1的细胞中，激活TRPA1会加强可卡因对多巴胺摄取的抑制，阻断TRPA1则减弱这种影响。细胞实验支持两者在转运功能上的联系，也为脑片中较低的多巴胺信号提供了回收层面的解释。
组织分析中，DAT总蛋白和多巴胺合成相关酶TH没有显著改变，可卡因组DAT磷酸化降低；TRPA1抑制剂条件下，这一下降不再显著。关键变化落在功能与调节状态，而不是简单增加或减少这些蛋白的总量。
表达没有普遍升高，作用仍能改变
TRPA1可以在D1、D2两类伏隔核细胞中检测到。进一步观察核心部和壳部，接触可卡因后，TRPA1信使RNA水平以及与两类细胞标记共存的比例，都没有显著改变。药物相关行为变化，并没有伴随这个通道表达普遍上升。
“表达在哪里”和“对哪些细胞的响应影响更明显”，因此成为两个问题。通道同时出现在不同细胞群，仍可能与各自的输入、受体和活动状态组合，产生不同的突触后果。研究最后把重点放到D1细胞。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗
D1细胞参与奖赏增强，通道作用随之显现
在雄性小鼠中，单独激活D1细胞没有显著引起位置偏好；与较弱的可卡因条件结合，偏好却增强，降低伏隔核TRPA1后这一增强消失。脑片中，D1细胞原有的兴奋性电流幅度增大也不再出现，非D1细胞没有同样的幅度变化。
D1电流事件的频率在部分组间比较中反而更高，并没有随幅度一起下降。这组跨啮齿类与细胞模型的观察，将感觉通道带进奖赏网络，也显示功能后果可以集中在特定细胞响应上：通道不必增加表达量，就能参与药物经历留下的突触与行为变化。
来源：Kim YJ et al. · Molecular psychiatry · CC BY
查看原图与英文图注 ↗