同一种分子，待在细胞里面和走到细胞外面，可能承担不同的任务。腺苷既与能量代谢相连，也参与细胞间交流，但过去研究更容易看到细胞外的变化。2025 年 5 月 7 日发表于《Nature Communications》的研究开发了绿色荧光传感器 HypnoS，把视线转向细胞内部。它让研究者看到，癫痫模型中的腺苷波跟在钙波之后，神经元与星形胶质细胞的信号消退速度不同；睡眠期间，细胞内腺苷也并非简单地一路累积。

01 / 打开内部视角

细胞外的消息，可能从细胞内出发

腺苷处在代谢与交流的交叉点。细胞外的腺苷可来自细胞外 ATP 的分解，也可由细胞内部形成后跨膜转运出去。如果把组织一起研磨测量，细胞身份和分子所在位置就会混在一起，难以回答谁产生、谁接收，以及变化先发生在哪里。

HypnoS 将腺苷感知蛋白与绿色荧光蛋白连接起来，分子结合时荧光随之改变。研究把它放在指定细胞中，就能单独观察这一类细胞的内部腺苷。原本混在组织平均值里的过程，由此拆成了可以追踪的细胞故事。

原论文图 1把腺苷结合转为荧光变化

02 / 看见变化的条件

分子感知很快，细胞过程有自己的节奏

纯化蛋白测试中，HypnoS 对腺苷的荧光响应幅度超过九倍，结合和解离响应可达亚秒级。受测的 ATP、ADP、AMP 和肌苷等分子没有引起同样响应。传感器也没有保留原感知蛋白的腺苷脱氨酶活性，因此不会像原酶那样直接催化腺苷分解。

快速的是传感器对分子的反应，细胞内的实际变化则可能持续数十秒甚至更久。研究使用不响应腺苷的荧光对照，帮助识别真正的分子相关变化；在培养细胞中，还能把内部腺苷变化与能量状态的变化同时对照。

原论文图 2能量状态与细胞内腺苷

03 / 细胞各有节奏

钙信号升高，不等于腺苷同步升高

培养神经元的代谢受到影响，或者活动增强时，内部腺苷增加，ATP/ADP 比值下降。星形胶质细胞在相应条件下的变化较小；即使某些刺激引起明显钙响应，也没有出现相应的腺苷升高。两种分子记录的是不同过程，而两类细胞也有不同的代谢反应。

这种活动与腺苷之间的联系延伸到小鼠脑片和活体果蝇。果蝇蘑菇体中的 Kenyon 细胞活动增强时，内部腺苷信号随之增加，较强的活动带来更强响应。跨越培养系统、组织和完整动物，传感器都能跟随细胞活动相关的变化。

原论文图 4在活体果蝇中追踪活动相关变化

04 / 波浪的先后

腺苷波跟在钙波之后

在小鼠化学诱导的癫痫模型中，研究同时记录皮层钙信号与内部腺苷。两类波从大致相同位置出发，沿近似方向传播，但腺苷波比钙波晚约二十秒，消退也更慢。这让活动与代谢相关变化的先后顺序直接显现。

自由活动小鼠的海马记录也捕捉到发作相关的腺苷升高，其出现与脑电记录中的发作结束相接近；连续两次发作中，第二次的信号较小。腺苷并非只在某个时间点升高，它的出现、延迟和持续时间都随具体事件而变化。

原论文图 5皮层钙波与腺苷波的时序

05 / 同一事件，不同细胞

星形胶质细胞的信号更快退去

把镜头推进到单细胞，神经元和星形胶质细胞在发作相关条件下都出现腺苷升高，但后者更快消退。相同的脑状态没有让所有细胞保持相同变化，细胞身份影响了这种分子在内部停留的时间。

较快消退与两类细胞处理腺苷的代谢差异相吻合。它也解释了为什么组织总量不足以描述全过程：同一时刻，某些细胞的信号已经回落，另一些仍保持升高，平均值会抹平这种时间差。

原论文图 6两类细胞不同的消退速度

06 / 睡眠中的起伏

清醒和 REM 都有较高的内部信号

腺苷常被联系到清醒后的睡眠压力，但基底前脑的内部信号并非“醒着高、睡着低”这么简单。HypnoS 记录显示，清醒和快速眼动睡眠期的信号都高于非快速眼动睡眠期，状态切换时还会在数十秒尺度发生变化。

REM 虽属于睡眠，却与 NREM 呈现不同的分子状态。细胞内部的腺苷与脑状态保持动态联系，也提醒人们区分内部代谢信号和细胞外的交流信号，才能讨论它们各自怎样参与睡眠。

原论文图 8睡眠状态与细胞内腺苷

07 / 穿过细胞膜

同样减少转运，内部信号却一升一降

ENT1/2 是跨膜运输腺苷的重要蛋白。在基底前脑相关转运受到削弱的小鼠中，神经元的内部信号在清醒与 REM 期更高，NREM 期没有明显差异；星形胶质细胞的信号则在三种状态下都更低。共同的转运变化，给两类细胞带来不同的净结果。

培养神经元实验进一步显示，减少转运会减弱外部腺苷进入后的响应，却加强活动或代谢扰动时的内部累积。膜上的交通与细胞自身代谢共同决定分子去向。荧光也会受检测条件影响，因此 HypnoS 提供的是可定位的动态窗口，让“腺苷升高”变成“哪类细胞、何时升高”。

原论文图 10转运变化的细胞类型差异